[发明专利]取代的雷帕霉素三氮唑衍生物和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新的雷帕霉素类衍生物、其光学活性体及其药学可接受的盐，特别是涉及一类取代的雷帕霉素三氮唑衍生物。本发明还涉及它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术背景

癌症/恶性肿瘤严重危害人类健康，已成为一个全球性的健康问题，严重威胁人类的生命。2009年，WHO明确指出，癌症正成为人类最致命的“杀手”，90％以上的恶性肿瘤尚无令人满意的治疗药物和措施。目前每年全世界癌症病人约1000万，有760万人死亡；我国癌症发病人数约200万，150万人死亡，已成为我国第二大致死疾病。世界卫生组织预测，到2020年癌症将成为全球最大的公共卫生问题。抗肿瘤用药已成为全球第二大用药领域，2009年抗肿瘤用药市场达523.72亿美元，仅次于心血管疾病的用药。目前临床应用的传统抗癌药物主要有植物碱类、烷化剂类、抗生素类和激素类，绝大部分是细胞毒药物，选择性低、毒副作用很大，且易产生耐药性，疗效受到明显影响。因此开发新的高效低毒的抗癌靶向药物已成为抗肿瘤药物研发的趋势。近年来，分子靶向药物因具有针对性强、切实有效且毒副反应低等优点，已成为国内外肿瘤治疗领域研发的热点。其中哺乳动物雷帕霉素靶位(mammalian target of rapamycin，mTOR)为最新发现的癌症治疗靶位。

雷帕霉素(Rapamycin,RPM)，又称为西罗莫司(Sirolimus)，其化学结构式如下：

如以上结构所示，本领域一般地对雷帕霉素进行母核结构进行标示，其中1-位为双键，28-位、43-位为羟基，本发明得到的新化合物是在43-羟基上取代的产物；另外，在某些文献中亦有将上述结构43-位标示为40-位的，本质上讲二者是相同的，只是标示方式的不同。

替西罗莫司(Temsirolimus)是一种已在临床上使用的雷帕霉素类似物，替西罗莫司的化学结构式如下：

已知雷帕霉素CAS登记号53123-88-9，分子式C51H79NO13，分子量914.17，从乙醚中得到的是无色结晶性固体，mp 183-185°，[α]D25-58.2°(甲醇)，溶于乙醚、氯仿、丙酮、甲醇和DMF，微溶于己烷和石油醚，不溶于水，小鼠LD50(mg/kg)》600(i.p.)，>2,500(口服)(Vézina)。

Vezina等1975年报道从吸水链霉菌发酵液获得低毒性抗真菌抗生素雷帕霉素，后经20余年的努力，成功地开发为新型强效免疫抑制剂。雷帕霉素的免疫抑制活性比环孢素强数十倍，毒副作用比环孢素和FK506小。它不仅用于器官移植的急性排斥反应，而且还能逆转正在进行的移植排斥反应；可以治疗各种自身免疫性疾病。

雷帕霉素是由吸水链霉菌制得的大环三烯抗生素，它被发现在活体内和活体外均具有抗真菌活性，尤其是抗白色念珠菌[C.Vein等人；J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Sega等人；J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker等人；J.Antibiot.31,539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。另外，雷帕霉素单独(美国专利4,885,171)或与沙培林组合使用(美国专利4,401,653)已表明具有抗肿瘤活性。

雷帕霉素的免疫抑制作用已被发现，环孢霉素A和FK-506(其他种大环分子)也表现出了作为免疫抑制剂的有效性，因此能用于防止移植排斥[R.Y.Calne等人，Lancet 1183(1978)；和美国专利5,100,899]。R.Martel等人[Can,J.Physiol.Pharmacol.55,48(1977)]发现了雷帕霉素在实验性过敏性脑脊髓炎模型、多发性硬化模型、辅助关节炎模型、类风湿性关节炎模型中都有效；并且有效抑制类IgE抗体的形成。