[发明专利]表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架及其制备方法。

背景技术

    生物材料作为与生物系统起作用的医疗物件的非生命材料，当其植入生物体后，为游离细菌提供了粘附位点，随着细菌在材料表面粘附，逐渐形成一层水合多聚糖性质的生物膜，在这种生物膜内，细菌的抗药性要远远大于游离细菌，传统的抗菌治疗作用不大。因此伴随植入材料的使用，常并发以生物材料为中心的感染。特别是慢性骨髓炎、骨结核等慢性骨感染等导致感染性骨缺损修复治疗中，尽管在抗感染的基础上彻底清创和冲洗，但缺损部位仍可能残留一定数量的病菌，当植入骨修复材料，残留病菌易在植入材料表面粘附、繁殖，常导致治疗失败，给病人带来身体上的伤害和经济上的重大负担。

目前针对慢性骨感染所致的骨缺损治疗，临床上常用的方法包括系统使用抗生素抗感染治疗和局部使用抗生素缓释系统。但因慢性骨感染患者局部骨及软组织瘢痕化，血供差，骨质缺血硬化，全身应用抗生素很难达到局部有效杀菌，用于治疗多数感染性疾病的传统抗生素治疗方法在治疗慢性骨髓炎方面疗效欠佳。研究表明局部抗生素缓释给药系统能在局部释放高浓度抗生素，同时避免全身毒性，在治疗骨髓炎方面表现出一定的优越性。但现有的缓释骨修复材料存在以下不足：（1）药物难以实现控制释放，局部抗菌药物难以持续达到有效的抗菌浓度，难以有效杀灭局部病原菌，以致局部感染难以控制，甚至引导细菌产生耐药性；（2）不能在体内进行生物降解或者降解与骨修复不相适应，影响骨缺损的修复过程；（3） 负载在骨修复材料基体中的抗菌成分较长时间的释放影响成骨样细胞的增殖，从而影响局部骨的生长，并且释放后期低浓度（低于最小抑菌浓度）抗生素的释放还可能诱导细菌产生耐药性。基于此，临床上急需高性能的可控药物释放和可控降解的生物活性抗菌骨修复材料，用于有效修复慢性骨感染引起的骨缺损，尽可能恢复患者功能，降低手术失败率及感染复发率，最终减轻患者痛苦及经济负担。

大量动物实验和急慢性毒性实验证实，作为嵌段聚合物的医用聚氨酯材料与人体血液相容性和组织相容性好，容易加工成型，可通过设计调节聚合物的分子结构，实现对力学、降解等性能的可调控，被认为是最具价值的生物医学合成材料之一。但与其它合成类高分子聚合物生物材料一样，聚氨酯植入体内后产生的凝血、感染等现象非常突出。因此，聚氨酯材料的抗感染成为研究的重要课题之一。J. E Gray等（Gray J E, Norton P R, Alnouno R, et al. Biological efficacy of electroless-deposited silver on plasma activated polyurethane. Biomaterials, 2003, 24: 2759-2765.）将银沉积于聚氨酯材料表面，抗菌作用明显，但银含量过高，导致了抑制细胞生长等细胞毒性现象，而且银抗菌层与材料基体的相容性较差，易脱落而使材料失去抗菌性。将具有抗菌活性的药物涂覆于聚氨酯聚合物材料表面，药物释放较快。利用可降解链段将药物固定于聚氨酯聚合物材料表面，当有细菌存在时，体内的巨噬细胞能降解链段，使药物缓慢释放出来，延长了材料抗菌时间，但对具有药物外排泵的细菌会失效，使应用受限。刘浩怀等在“包埋载药微球的羟基磷灰石-聚氨酯复合组织工程支架的研究”（无机材料学报, 2011, 26 (10): 1073-1077.）中报道，将负载盐酸环丙沙星的乙基纤维素微球与HA/PU材料进行复合制备了抗生素药物缓释支架，EC微球均匀地分布在HA/PU支架基质中，该载药微球支架可显示出良好的药物缓释功能和抑菌性能。但由于载药微球被包埋与支架基体中，使完全被聚氨酯包裹的微球中药物难以释放，36天后仍有约30%药物存在与支架中，此部分药物的长期缓慢释放可能会影响成骨样细胞的增殖，并且后期低浓度（低于最小抑菌浓度）抗生素的释放还可能诱导细菌产生耐药性。

发明内容

    针对上述情况，本发明提供了一种新形式的表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，并进一步提供了所述该骨修复支架的制备方法。

    本发明的表面抗菌功能化的类骨磷灰石-聚氨酯骨修复支架，是在类骨磷灰石-聚氨酯多孔支架表面覆盖有厚度为20~500纳米，优选厚度为50~200纳米的由负载有抗菌成分、粒径为20~100纳米的介孔二氧化硅纳米颗粒构成的材料层，抗菌成分的负载量为二氧化硅纳米颗粒质量的5~50%，优选的负载量为二氧化硅纳米颗粒质量的10~30%。其中，所述介孔二氧化硅颗粒的粒径优选为30~70纳米。