[发明专利]用于不含防腐剂的非粘性前列腺素类溶液的聚合物给药系统

说明书

本申请是申请日为2011年6月28日，申请号为201180032001.9，发明名称为“用于不含防腐剂的非粘性前列腺素类溶液的聚合物给药系统”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本申请涉及滴眼剂或眼用溶液，其中的有效成分包括至少一种前列腺素，所述溶液不包含抗菌剂，特别是季铵型抗菌剂(如苯扎氯铵[BAK])。

更具体地，在本发明的正文中，已经开发出一种聚合物给药系统以允许前列腺素溶液与包含BAK的溶液一样有效，但不具有毒物学和过敏反应方面的缺点。

背景技术

前列腺素为已知的以滴眼剂形式对人类或动物局部给药的用于治疗青光眼的有效成分。该配方的通常剂量为每眼每天一滴，应了解前列腺素还可与第二抗青光眼药物，例如β-受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂或α-肾上腺素能激动剂，结合使用。

前列腺素的第一个缺点为它们不是水溶性的，这就意味着在将其加入滴眼剂溶液前需要溶解步骤。

此外，对配方设计师的另一个限制为提出一种在室温下随时间保持化学稳定的眼用溶液，在实际应用中保持化学稳定的时间为18至24个月。所述眼用溶液的另一个所需特性为它应与用于储存该溶液的包装保持稳定，尤其是塑料包装，如低密度聚乙烯(LDPE)。

可能提出的最后一个限制是避免眼用溶液被抗菌剂污染，尤其是在多剂量包装中。然而，该问题可通过使用单剂量单元包装或用于该目的的专用系统(例如或系统)来解决。

因此，至今市场上的多数前列腺素类眼用溶液包含防腐剂，该防腐剂除了其抗菌性质外，还保证了有效成分的溶解性以及部分保证其稳定性。该产品的一个实例为Pfizer以商标销售的产品，其中结合了拉坦前列腺素(latanoprost)和0.02wt％的BAK。应指出，即使存在BAK，该滴眼剂在室温下仍不稳定并必须在约5℃的温度下冷藏。此外，Allergan公司以商标销售的滴眼剂，结合了比马前列腺素(bimatoprost)和0.005wt％的BAK。

然而，由于耐药性问题，很多文献不鼓励在眼科的长期治疗中，尤其是青光眼的情况下，使用抗菌性防腐剂，特别是BAK(关于这个问题，参见“The New Class of Ophthalmic Agents:Here’s how to choose the right prostaglandin for the each patient”,J.James Thimons,O.D.,F.A.A.O.-Optometric Management,2002年5月)。

因此现在公认抗微生物性防腐剂在长期使用中具有毒性，以至于今天存在这样的趋势，即通过在滴眼剂中尽量降低它们的浓度，或者更理想地将它们从配方中完全去除，来限制其使用。

该问题在文件WO 97/29752中被顾及，例如，其中公开了使用型的非离子药剂代替BAK。在所提出的配方中，BAK的含量被限制为0.01wt％，EL的浓度为0.05wt％。可以在市场上见到由Alcon销售的名为的产品，其结合了曲伏前列腺素(Travoprost)、BAK和

还提出将聚山梨醇酯80(polysorbate 80)加入眼用溶液以部分降低BAK的浓度，这种情况例如为由Novartis以商标销售的产品，其中将乌诺前列酮(unoprostone)与基于溶液0.015wt％的BAK和聚山梨醇酯80的混合物结合。

另一方面，文件US2004/0082660描述了不含BAK但包含拉坦前列腺素和聚山梨醇酯80的混合物的眼用溶液。

因此，本发明需要解决的问题为开发一种至少符合以下条件的前列腺素类配方：

-其不包含抗菌性防腐剂；

-其在溶液中在室温下随时间保持稳定(至少18至24个月)；

-其与通常用于储存该配方的塑料包装相容，特别是LDPE包装；

-其在实际应用中在降低眼内压(IOP)方面与包含BAK基质的产品一样有效。

另一个目的为提出一种能有效流动以使用例如“注射-填充-密封”(单剂量单元)的无菌包装技术进行包装的配方。

发明内容

申请人开发了一种新型给药系统，使前列腺素与报告包含BAK的前列腺素一样有效。

BAK，以及更普遍的季铵分子，除了其防腐剂的作用外，具有所谓的“肥皂”效应，其提供有效成分分子对眼部组织更大的渗透性，但另一方面它们具有毒性作用(刺激、眼睛干涩、发炎等)。因此本发明开发的给药系统使用不同的作用机理提供了同样的渗透性和活性。在任何情况下，该给药系统都不具有传统的BAK型防腐剂的缺点。