[发明专利]一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途

说明书

本发明涉及一种杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂可用于预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤激酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是用于治疗和/或预防肿瘤生长或转移等疾病药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体涉及一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂可用于预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤激酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是用于治疗和/或预防肿瘤生长或转移等疾病药物中的用途。

背景技术

渐变性淋巴瘤酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。最早在渐变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中发现了ALK，约60％-85％的ALCL中有ALK的表达，而正常的ALK专一表达于神经系统中，尤其是新生儿的脑中。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，其表达存在一定的区域性；其它系统尤其是造血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达，这表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄。

ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常处于休眠状态，并由于其与其他基因发生融合而导致细胞恶化发展为恶性肿瘤。然而，能和ALK基因发生融合的基因有很多，在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中主要是ALK基因与EML4基因(棘皮动物微管相关蛋白样4)发生融合，棘皮动物微管相关蛋白样4－间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因在NSCLC的发生率为2％～7％。

随着非小细胞肺癌(NSCLC)分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。在理想状态下，所有NSCLC患者应该在治疗前进行相关分子标记物的检测，在充分了解患者肿瘤分子表达特征的情况下实施有针对性的治疗，提高治疗效果。在这样的背景下，酪氨酸激酶已成为近年来炙手可热的分子靶点，其选择性抑制剂，包括围绕ALK的多靶点小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。

目前，Pfizer公司开发的小分子抑制剂克唑替尼(Crizotinib)已经被美国FDA于2011年8月26日批准上市，这也是首个上市的ALK小分子抑制剂。但是，随后的临床研究表明，病人对克唑替尼已经出现了耐药性。2014年4月，FDA又批准了第二个针对NSCLC的药物色瑞替尼(Zykadia，Ceritinib，又名LDK378)，对克唑替尼耐药的Alk阳性的NSCLC病人有效。色瑞替尼是具有嘧啶母核的靶向ALK的选择性抑制剂。

另一个处于预注册阶段ALK选择性抑制剂alectinib(又名CH5424802)(Bioorganic&Medicinal Chemistry 20(2012)1271–1280；J.Med.Chem.2011,54,6286–6294)，其独特的四环结构引起广泛关注。为了提高alectinib在体内的生物利用度及代谢稳定性，并开发新的ALK抑制剂。本发明的发明人设计在保留其主体骨架的基础上，针对alectinib的水溶性区域进行改造，通过在侧链部分插入碳原子或氮原子提高分子柔韧性，获得了一类具结构新颖的ALK抑制剂，作为潜在的抗肿瘤药物。

发明内容