[发明专利]利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。

技术背景

自从20世纪40年代青霉素应用于临床以来，抗生素挽救了无数人的生命，青霉素也因此成为20世纪人类最伟大的发现之一，并开创了抗生素研究的新纪元，涌现了头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、氨基糖苷等多种类型的抗生素。然而由于抗生素的广泛使用以及滥用，细菌的耐药问题日益突出，研究表明细菌耐药性对临床上使用的几乎所有抗菌药物都构成了威胁，如20世纪80年代末至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)，可水解包括氧亚氨基抗生素(头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药物，从而获得了对β-内酰胺类抗菌药物的耐药性。更严重的是产生ESBLs的菌株往往为多重耐药株，对许多其他抗生素也具有耐药性。多药耐药菌的出现，特别是甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药的肠球菌(VRE)、多药耐药的革兰氏阴性菌(MDR-GNB)等，使人类健康面临了巨大的威胁，有数据表明，MRSA导致的死亡率比HIV的还要高。新型抗菌药物在临床上应用是缓解这一危机的有力手段，然而，目前抗菌药物的研发正在呈萎缩态势，20世纪90年代有18家大型制药公司致力于抗菌药物的研究与开发，到2010年仅剩4家还在坚持(AstraZeneca,Novartis,GSK和Sanofi-Aventis)，遗憾的是其中的AstraZeneca也于2013年宣布中止抗菌药物的研究与开发项目。新型抗菌药物的需求与供给的矛盾因耐药菌蔓延而日益尖锐，对抗耐药菌已成为临床医学上的一个重大和刻不容缓的世界性难题，如不采取有效措施，我们将陷入重返“抗生素前时代”的危机。

靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10^-7-10^-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需要同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明在对靶点结构进行深入分析的基础上，考虑配体分子与靶点结构的互补关系，借助计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶(TyrRS)和核糖体50S亚基的利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物，从两条不同的途径分别阻断细菌生命活动中最关键的过程——蛋白质的合成，从而对敏感菌和耐药菌产生高效的抑制和杀灭作用。目前尚无以TyrRS和核糖体50S亚基为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。

发明内容

本发明的技术方案如下：

一类利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物，它们具有如下结构通式：

式I中：

R¹＝Me、Et、OMe、OEt、NH₂、NHMe、H、F、Cl、Br、NO₂、CN、CO₂H或OH，Me、Et、OMe、OEt、NH₂、NHMe、H、F、Cl、Br或OH，R³＝H、F、Cl、Br或OH，R⁴＝H、Me或Et。

一种制备上述利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物的方法，它包括下列步骤：

步骤1：将(R)-5-邻苯二甲酰亚胺甲基-2-噁唑烷酮(III)和碳酸钾加入到甲苯中，每g III用甲苯5-18mL，溶解后，室温反应0.5-6h，然后再加入2-R¹-3-R²-5-氟-4-(4′-叔丁氧羰基哌嗪基)溴苯(II)和氯化亚铜，物质的量之比：II:III:碳酸钾:氯化亚铜＝1:1:(2-7):(0.1-0.9)，当溶液逐渐浑浊时，加入化合物III用量的5％-10％的苄基三乙基氯化铵，升温至回流反应15-24h，反应完毕，蒸去甲苯，加水，二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-8:1，得(R)-(N-(2′-R¹-3′-R²-5′-氟-4′-(4″-叔丁氧羰基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二甲酰亚胺(IV)；