[发明专利]利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途

权利要求书

1. 一类利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物，它们具有如下结构通式：

式I中：

R¹=Me、Et、OMe、OEt、NH₂、NHMe、H、F、Cl、Br、NO₂、CN、CO₂H或OH，R²=、、、、Me、Et、OMe、OEt、NH₂、NHMe、H、F、Cl、Br或OH，R³=H、F、Cl、Br或OH，R⁴=H、Me或Et。

2. 一种制备上述利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物的方法，它包括下列步骤：

步骤1：将(R)-5-邻苯二甲酰亚胺甲基-2-噁唑烷酮（III）和碳酸钾加入到甲苯中，每g III用甲苯5-18mL，溶解后，室温反应0.5-6h，然后再加入2-R¹-3-R²-5-氟-4-(4′-叔丁氧羰基哌嗪基)溴苯（II）和氯化亚铜，物质的量之比：II:III:碳酸钾:氯化亚铜=1:1:(2-7):(0.1-0.9)，当溶液逐渐浑浊时，加入化合物III用量的5%-10%的苄基三乙基氯化铵，升温至回流反应15-24h，反应完毕，蒸去甲苯，加水，二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-8:1，得(R)-(N-(2′-R¹-3′-R²-5′-氟-4′-(4′′-叔丁氧羰基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二甲酰亚胺（IV）；

步骤2：将(R)-(N-(2′-R¹-3′-R²-5′-氟-4′-(4′′-叔丁氧羰基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二甲酰亚胺（IV）加入到甲醇中，每g IV用甲醇7-30mL，溶解后，加入质量分数为80%的水合肼，物质的量之比：IV:无水肼=1:(5-8)，升温至50℃，在氮气保护下反应3-15h，反应完毕，浓缩，将浓缩物溶于水，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，用甲苯溶解浓缩物，加入乙酸酐，滴加完毕后，室温反应2-10h，反应完毕，抽滤，滤渣用甲醇洗涤，得(R)-N-叔丁氧甲酰基-4-(4-(5-(乙酰胺甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-R²-3-R¹-6-氟苯基)哌嗪（V），将化合物（V）溶于二氯甲烷中，每g V用二氯甲烷6-20mL，待溶解后，加入80%三氟乙酸水溶液，物质的量之比：V:三氟乙酸=1:(2-7)，室温反应4-14h，反应结束后，在冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为15:1-3:1，得(R)-4-(4-(5-(乙酰胺甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-R²-3-R¹-6-氟苯基)哌嗪（VI）；

步骤3：将2-R⁴-8-R³-2′,3′-异丙叉肌苷（VII）和邻苯二甲酰亚胺溶于THF中，每g VII用THF 6-15mL，溶解后滴入偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD），物质的量之比：VII:PPh₃:邻苯二甲酰亚胺:DIAD=1:(1.5-3):(1.5-5):(2-8)，滴加完毕于室温下反应7-24h，反应完毕，浓缩，用含5%-10%的无水肼的乙醇溶解，物质的量之比：VII:无水肼=1:(3-8)，回流30min，冷却至室温，过滤，用乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为15:1-2:1，得白色固体2-R⁴-8-R³-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷（VIII）；

步骤4：将2-R⁴-8-R³-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷（VIII）加入到DMF中，每g VIII用DMF 8-18mL，溶解后加入三乙胺和溴乙酸乙酯，物质的量之比：VIII:三乙胺:溴乙酸乙酯=1:(5-8):(2-3)，在氮气保护下反应8-22h，反应完毕，加入3倍DMF体积的蒸馏水，用AcOEt萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，得到2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R⁴-8-R³-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸乙酯（IX），将化合物（IX）溶于溶于THF中，每g IX用THF 8-15mL，待溶解后，加入10%氢氧化钠水溶液，物质的量之比：IX:氢氧化钠=1:(1.5-3)，室温反应5-26h，反应结束后，加入稀盐酸中和，用AcOEt萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为1%醋酸的石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1:2，得2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R⁴-8-R³-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸（X）；

步骤5：将2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R⁴-8-R³-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸（X）、(R)-4-(4-(5-(乙酰胺甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-R²-3-R¹-6-氟苯基)哌嗪（VI）加入二氯甲烷中，每g X用二氯甲烷5-20mL，待溶解后加入TBTU和三乙胺，物质的量之比为：X:IV:TBTU:三乙胺=1:(1.2-2):(1.5-3):(2-8)，室温回流5-17h，反应完毕后，浓缩，柱层析，洗脱剂为含0.1%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为80:1-40:1，得N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R⁴-8-R³-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-R¹-3-R²-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺（XI）；

步骤6：将N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R⁴-8-R³-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-R¹-3-R²-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺（XI）溶于二氯甲烷中，每g XII用二氯甲烷8-30mL，待溶解后，加入80%三氟乙酸，物质的量之比：XII:三氟乙酸=1:(1.5-3)，室温反应7-18h，完毕后，浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为60:1-20:1，得利奈唑胺-肌苷型化合物（I）；

其中所述的R¹、R²、R³和R⁴的定义与上述的定义相同。