[发明专利]一种具有pH/温度响应性的接枝纤维素药用分子制备方法

说明书

技术领域

发明涉及一种微晶纤维素的改性方法，属于高分子材料和生物医学工程领域。具体说是一种利用原子转移自由基聚合(ATRP)技术对微晶纤维素进行改性的方法，其特点在于：以离子液体为反应溶剂，将微晶纤维素溶解，然后通过ATRP法将具有pH/温度等环境敏感性的功能性单体接枝到微晶纤维素分子上，反应中引入小分子醇类助溶剂形成均相体系，制备具有pH/温度特性且分子量分布均匀的接枝纤维素药用高分子材料。

背景技术

近年来，功能高分子材料作为药物、基因传递和控释的载体，在生物技术方面的应用越来越广，逐渐成为一种新型的主要控释载体材料。纤维素作为自然界中广泛存在、产量丰富的天然生物大分子，以其良好的生物可降解性、生物相容性与化学稳定性，可用于药剂缓释辅料中。专利 CN 102952280 A发明了一种适于制备植物胶囊壁材基材羟丙甲纤维素共聚物的方法，该材料制备的胶囊产品性能好，性能稳定。专利 CN 1438042 A 提供了一种微晶纤维素作为堵血管材料的应用，其作为局部堵血材料，无毒无害，与人体相容性好。然而纤维素缺乏热可塑性，耐化学腐蚀性和强度较差，这对其成形和加工极为不利，因此需要进行化学改性才能满足应用。原子转移自由基聚合方法(atom transfer radical polymerization，ATRP)实现了对聚合反应的控制，可以制备分子量大小分布均匀的高分子材料，用于纤维素分子的接枝聚合使接枝链的长度及分子量分布均可控，调节接枝层的厚度。利用纤维素分子中的大量活性羟基，通过ATRP反应可引入各种功能单体，使纤维素接枝共聚物兼具药用材料的功能性，还可以制备具有胃溶性或肠溶性的定向给药包衣材料，使其能够应用于更广阔的领域。董巍等(董巍, pH敏感型纤维素接枝共聚物的合成及在药物缓释上的应用[J]. 2007, 48-55)采用ATRP法在羟丙基纤维素主链上引发丙烯酸乙酯和功能性单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯聚合，赋予了接枝产物的pH敏感性，使接枝产物的在胃液中崩解，可作为药物载体实现缓释给药。Li等( Y. X. Li, R.G. Liu, W.Y. Liu. Synthesis, self-assembly, and thermosensitive properties of ethyl cellulose-g-P(PEGMA) amphiphilic copolymers[J].J Polym Sci, Part A: Polym Chem,2008,46:6970-6915)通过ATRP合成了乙基纤维素-g-聚（（聚乙二醇）甲醚甲基丙烯酸酯）两亲共聚物[EC-g-P(PEGMA)]可用于药物控释体系。这些纤维素功能分子的制备主要集中在对纤维素的衍生物进行修饰，如上述的羟丙基纤维素和乙基纤维素等进行改性，但是纤维素的衍生物需先对纤维素原材料进行处理，而木浆纤维、棉纤维和微晶纤维素等天然纤维素不易溶于有机和无机等一般溶剂，如对其进行改性需要先进行溶解。专利CN 103145918 A利用ATRP法在氯化锂/二甲基乙酰胺溶剂体系改性微晶纤维素，制得一种纤维素-g-树脂酸的接枝共聚物。目前改性天然纤维素原料的溶剂体系主要有：铜氨溶液、N－甲基吗啉－N－氧化物和氯化锂/二甲基乙酰胺等有机溶剂体系，这些有机溶剂易燃有毒，挥发性强，完全与接枝纤维素分子分离困难，易造成环境污染。而离子液体作为一种 “新型绿色溶剂”，无毒、易回收、热稳定好、几乎无蒸汽压，对有/无机物有良好的溶解能力，近年研究发现利用离子液体可实现天然纤维素的溶解，然后可对其进行接枝改性，如Meng T等(T. Meng, X. Gao, J.Y. Yuan. Graft copolymers prepared by atom transfer radical polymerization(ATRP)from cellulose[J]. Polymer, 2009, 50(2): 447～454.）在离子液体[AMIM]Cl中对纤维素原材料进行溶解，酰化得大分子引发剂，然后在有机溶剂DMF中利用ATRP技术对纤维素进行接枝甲基丙烯酸甲酯改性。这些天然纤维素的第一步反应在离子液体中进行，第二步ATRP接枝改性反应中仍是在有机溶剂中进行的，而本发明的两步反应完全在离子液体[AMIM]Cl中进行，但温度敏感性功能单体如甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)，pH敏感性单体甲基丙烯酸二乙氨基乙酯（DEAEMA）等在离子液体[AMIM]Cl不易溶解，本发明通过在离子液体[AMIM]Cl溶解微晶纤维素体系中引入小分子醇助溶剂，使pH/温度敏感性单体与离子液体形成均相反应体系，利用ATRP法将上述功能性单体接枝于纤维素分子上形成药用高分子刷，实现在离子液体中接枝改性天然微晶纤维素分子，制备分子量分布均匀可控的纤维素接枝分子刷，充好发挥“绿色溶剂”离子液体和活性可控的ATRP反应的特点。