[发明专利]一种聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学工程、制药工程和材料工程交叉技术领域，具体涉及一种聚合物载药的制备方法，特别涉及利用原位细乳液聚合法制备聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物的纳米复合微球的制备方法。

背景技术

随着肿瘤的发病率提高，抗肿瘤药物的输送系统已经引起了人们的广泛关注。众所周知，抗肿瘤药物的毒副作用非常大，直接对人体给药时，它在杀死肿瘤细胞的同时也会损害健康细胞，因此，需要药物载体对药物进行包埋，并对药物载体表面进行修饰，以赋予药物对肿瘤细胞的缓释性和靶向性，使包埋后的药物输送于肿瘤细胞，来消除或降低对人体的伤害。

由天然高分子材料和合成功能高分子材料制成的微球和微囊常被用于包埋抗肿瘤药物中，在药物的缓释和控释过程中起着非常重要的作用，有的还制备成具有靶向性的分子，在制药工程领域有着广泛的应用，如聚乳酸微球、壳聚糖微球、白蛋白微球或微囊等被用于包埋疏水性抗肿瘤药物，用于药物的控释。然而，这些都是以大分子聚合物为原料用于药物的包埋，通常需要先合成聚合物材料，再制备成O/W、W/O、W/O/W、O/W/O型乳液，采用适当方法使液滴固化成包埋药物的微球和微囊，固化方式则根据大分子聚合物不同的性质采用不同的方法，如使用的有机溶剂沸点低时，可采用使溶剂蒸发的方法；聚合物有羟基、氨基等功能基团时，可采用化学交联的方法；聚合物容易受热固化时，也有采用加热的方法。如专利CN102349871A将海藻酸盐、10-羟基喜树碱（HCPT）溶于碱性水溶液中制备成为水相，与含乳化剂的油相混合，制备成W/O型乳液，然后向乳液中加入酸性氯化钙细乳液进行交联固化，实现HCPT的析晶，再用酸性壳聚糖溶液或酸性壳聚糖衍生物进行第二步固化，制得负载HCPT的尺寸均一、分散稳定的海藻酸盐壳聚糖复合微球或微囊。专利CN103638027A发明了一种利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法，将双亲性药物和疏水性抗肿瘤药物加入到有机溶剂中，混合均匀，制成油相；向混合物中加入蒸馏水，形成O/W型制剂溶液，然后去除制剂中的有机溶剂，加入冻干保护剂，冷冻干燥处理，得到包载有疏水性抗肿瘤药物的抗肿瘤药物微球。专利CN102389572A发明了一种装载难溶性抗肿瘤药物的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球的制备方法，将难溶性药物紫杉醇粉末溶解于内油相乙酸乙酯中，加入到含有一定量的壳聚糖-羧化壳聚糖的1％醋酸水溶液中，形成O/W型初乳液，再将初乳液加入到含有司班80乳化剂的橄榄油和棉籽油组成的外油相，得到O/W/O型复合乳液，乳化完毕后，向所得的复乳液中缓慢滴加交联剂或沉淀剂，对乳液进行低温和高温固化，制备成包埋难溶性抗肿瘤药物紫杉醇的壳聚糖-羧化壳聚糖微球。

利用上述方法制备包埋疏水性抗肿瘤药物的复合微球或微囊，通常必需先合成聚合物大分子材料，再通过一定工艺与药物混合，基本属于大分子材料与药物分子之间的物理混合，药物在微球或微囊中分散不均匀，包覆率低，药物容易发生团聚而影响治疗效果。此外，这种方法工艺复杂，在包埋过程中常使用有机溶剂，易产生环境污染并对人身体造成二次伤害，因此，寻求一种新的包埋抗肿瘤药物方法，以克服上述缺点，是药物包覆领域的一种新思路。

发明内容

本发明的目的是提供一种聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球的制备方法，工艺简单，不使用有机溶剂，使药物在微球分布均匀，同时提高药物的载药量和包覆率。具体工艺是将疏水性抗肿瘤药物以分子形式溶于丙烯酸酯类单体中，然后超声乳化成细乳液，这时抗肿瘤药物与单体位于细乳液小液滴中，采用原位细乳液聚合反应工艺，使单体在聚合过程中实现对疏水性抗肿瘤药物的包埋，一步制备出聚合物包埋疏水性抗肿瘤药物纳米复合微球。

反应物组成和质量配比