[发明专利]一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明的目的在于提供一种新的喜树碱类化合物，同时，本发明的另一目的是提供这类新化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

喜树碱是Wall等于1966年首先从中国特有的珙桐科植物喜树(camptotheca acuminata)中分离得到的一种具有显著细胞毒活性的喹啉类生物碱(J.Nat.Prod.2004，67，129-135)，对骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等多种恶性肿瘤表现出较好的抑制作用，但在临床使用时发现，喜树碱在发挥其抗肿瘤活性时会产生骨髓抑制、呕吐和腹泻等较严重的副作用，同时因其分子结构中喹啉环上氮的特殊碱性而水溶性较差，不能直接人体非肠道给药。为进一步改善其水溶性和降低其毒副作用，20世纪70年代初期对喜树碱的水溶性钠盐进行了I期临床试验，虽然观察到了一定的抗癌活性和大大提高了该类药物的水溶性，却因其严重而且不可预见的毒副作用使得进一步临床试验中断。近年来，国内外研究者对喜树碱类药物进行了系统深入的研究，其中以其为先导衍生合成的多个活性化合物如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、DX-8951f、GG-211、BNP-1350、ST-1481和CKD-602等已被FDA批准上市或处于临床研究阶段(①Bioorg.Med.Chem.2004，12，15851604；②Phytochem.2004，65，27352749)。但由于喜树碱类衍生物结构中具有抗肿瘤活性的内酯环(E环)在人体内生理条件下容易水解开环，造成抗肿瘤活性降低。且实验证明，在血浆中内酯环形式与开环形式存在平衡，内酯环形式的浓度和药物疗效存在正比关系。而开环形式是导致不良反应的原因所在，如引起骨髓抑制、呕吐、腹泻和血尿等(①药学学报.2003，38，715720；②J.Org.Chem.，2000，65，4601-4606。)。因此对E环-20位的结构修饰和改造，提高内酯环形式在人血浆中的比例以期提高该类化合物的活性并减小毒性，成为目前研发喜树碱类药物的主要研究课题之一。

鉴于喜树碱类化合物表现出的良好的抗肿瘤活性，是一类极具开发价值的抗肿瘤药物先导分子，因此，本发明在掌握了喜树碱结构与抗肿瘤活性关系的基础上，考虑将喜树碱20位羟基进行修饰形成酯键，进一步阻止羟基和邻位酯羰基形成了分子内氢键，提高内酯环的稳定性，将有可能提高活性和降低毒。再者，因氨基酸在体内被主动转运，可作为药动团连于药效团，以利于吸收和转运，基于此，应用活性官能团拼合策略，将氨基酸作为连接基进一步耦合合成一系列的喜树碱20-氨基酸酰硫脲类化合物，可望通过这种结构优化方式提高药物抗肿瘤活。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的喜树碱类化合物，同时，本发明的另一目的是提供这类新化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明所述的一种新的喜树碱类化合物具有式(I)所示的化学结构：

结构式(I)中：取代基R₁选自H、甲基、异丁基、苄基、2-甲硫基乙基。R₂选自苯基、对甲基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、间溴苯基、2-噻吩基、环己基、环戊基、3-吡啶基、2-萘基、对碘苯基和对甲氧苯基。

本发明所述的喜树碱类化合物制备方法按如下化学反应式1进行：

本发明的化合物制备方法是将不同取代的酰基异硫氰酸酯溶于乙腈中后，在氮气保护下，逐滴加入到喜树碱-20-O-L-氨基酯的乙腈溶液中，室温搅拌2小时，反应完毕后，薄层层析检测，柱层析(洗脱体系为氯仿∶甲醇)分离，得到目标化合物。

本发明的化合物最佳制备方法是将相应的(0.12mmol)酰基异硫氰酸酯溶解于10mL的乙腈中，缓慢的滴加到10mL溶解有0.1mmol的喜树碱氨基酸酯的乙腈溶液中，室温搅拌2小时，即得目标化合物。

本发明所用的原料不同取代的酰基异硫氰酸酯的制备方法参见文献方法(有机化学，2005，5，06-1310)。

本发明所用的原料喜树碱-20-O--L-氨基酯的制备方法参见文献方法(Bioorg.Med.Chem.，1998，6，551-562)