[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途有效

专利信息
申请号: 201410522396.6 申请日: 2014-09-30
公开(公告)号: CN104327064B 公开(公告)日: 2017-01-11
发明(设计)人: 霍丽妮;陈睿;李培源;苏炜 申请(专利权)人: 广西中医药大学
主分类号: C07D413/12 分类号: C07D413/12;A61P35/00
代理公司: 北京远大卓悦知识产权代理事务所(普通合伙)11369 代理人: 靳浩
地址: 530213 广西壮*** 国省代码: 广西;45
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摘要:
搜索关键词: 一种 具有 肿瘤 活性 噁二唑类 化合物 及其 制备 方法 用途
【说明书】:

技术领域

发明涉及医药技术领域,具体涉及一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病,DNA在抗肿瘤药物的开发过程中是一种较为理想的生物靶标。而具有平面刚性结构的发色团分子在作为DNA靶向分子已被人们所熟知。设计合成结构新颖、性能优良的新的发色体系,筛选具有较好抗肿瘤活性的新结构衍生物,一直是活跃的研究领域。1,3,4-噁二唑具有抗菌、抗肿瘤、抗惊厥等生物活性,在药物化学方面具有重要的理论意义和实际应用价值。另外,近些年来以吖啶为母体的抗肿瘤先导化合物作为DNA嵌入剂的研究也取得了很大进展。本发明以具有理想的平面刚性面积的吖啶为母体,根据生物等排及活性叠加的原理,通过延长共轭体系,设计、合成新型的吖啶-1,3,4-噁二唑类DNA靶向活性分子,筛选出具有较好抗肿瘤活性的该类新结构衍生物,然而关于此类衍生物目前还尚未有报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下:

一种吖啶-1,3,4-噁二唑类化合物,其化学名称为2-(对甲氧苯基)-5-(2-甲氧基-9-吖啶氨基)-1,3,4-噁二唑,其结构式如式I所示:

一种具有式I结构的吖啶-1,3,4-噁二唑类化合物的制备方法,包括如下步骤:

1)以邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料,碳酸钾和铜粉为催化剂,加入异戊醇作为溶剂,经乌尔曼反应得到式II所示化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸;

2)将式II所示化合物以三氯氧磷关环,制得式III所示化合物2-甲氧基-9-氯吖啶;

3)将式III所示化合物在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下,与NaSCN发生亲核取代反应,制得式IV所示化合物2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯;

4)将式IV所示化合物溶于溶剂后加入对甲氧基苯甲酰肼,析出大量橙黄色粉末固体,回流30min后停止反应,冷却抽滤制得式V所示化合物2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲;

5)将式V所示化合物溶于无水乙醇后加入醋酸汞,回流3h,减压回收溶剂,重结晶后得式I所示的目标产物。

其中,步骤4)中所述反应的反应温度为室温~100℃,所述溶剂为无水乙醇或乙腈;步骤5)中所述重结晶溶剂可为EtOH、DMF中的一种或多种。

本发明制备的吖啶-1,3,4-噁二唑类化合物经过1H NMR核磁共振谱、快原子轰击质谱、熔点等测试后,解析确证其化学结构为式I所示的化合物。

本发明还提供所述具有式I结构的吖啶-1,3,4-噁二唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物可以制成药学上的常见剂型,包括注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。

本发明制备的具有式I结构的吖啶-1,3,4-噁二唑类化合物经过体外抗肿瘤活性实验,证明所述化合物具有较强的抗肿瘤活性,其对胃癌细胞MGC-803的生长的抑制作用强于5-FU和顺铂。本发明提供的化合物制备方法简单,原料易得,抗癌效果良好,在抗肿瘤药物设计研发领域具有广泛的临床应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明,但本发明并不局限于此。

实施例1 2-(对甲氧苯基)-5-(2-甲氧基-9-吖啶氨基)-1,3,4-噁二唑的制备

1)在250mL三颈瓶中,加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmoL)、对甲氧基苯胺4.18g(34mmoL)、碳酸钾7.5g(36.2mmoL)和铜粉0.3g(4.7mmoL),再加入30mL异戊醇作为溶剂,140℃回流搅拌2h。反应结束后,减压蒸除溶剂,所得残留物加600mL水,80℃下反应20min,趁热过滤,洗涤滤饼,合并水层,水层用浓盐酸酸化至pH=2,析出大量淡绿色沉淀,抽滤,所得固体用氯仿重结晶,得到化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(式II),产率79%;

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