[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，DNA在抗肿瘤药物的开发过程中是一种较为理想的生物靶标。而具有平面刚性结构的发色团分子在作为DNA靶向分子已被人们所熟知。设计合成结构新颖、性能优良的新的发色体系，筛选具有较好抗肿瘤活性的新结构衍生物，一直是活跃的研究领域。1，3，4-噁二唑具有抗菌、抗肿瘤、抗惊厥等生物活性，在药物化学方面具有重要的理论意义和实际应用价值。另外，近些年来以吖啶为母体的抗肿瘤先导化合物作为DNA嵌入剂的研究也取得了很大进展。本发明以具有理想的平面刚性面积的吖啶为母体，根据生物等排及活性叠加的原理，通过延长共轭体系，设计、合成新型的吖啶-1，3，4-噁二唑类DNA靶向活性分子，筛选出具有较好抗肿瘤活性的该类新结构衍生物，然而关于此类衍生物目前还尚未有报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法和用途。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物，其化学名称为2-(对甲氧苯基)-5-(2-甲氧基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑，其结构式如式I所示：

一种具有式I结构的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：

1)以邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应得到式II所示化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸；

2)将式II所示化合物以三氯氧磷关环，制得式III所示化合物2-甲氧基-9-氯吖啶；

3)将式III所示化合物在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，与NaSCN发生亲核取代反应，制得式IV所示化合物2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯；

4)将式IV所示化合物溶于溶剂后加入对甲氧基苯甲酰肼，析出大量橙黄色粉末固体，回流30min后停止反应，冷却抽滤制得式V所示化合物2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲；

5)将式V所示化合物溶于无水乙醇后加入醋酸汞，回流3h，减压回收溶剂，重结晶后得式I所示的目标产物。

其中，步骤4)中所述反应的反应温度为室温～100℃，所述溶剂为无水乙醇或乙腈；步骤5)中所述重结晶溶剂可为EtOH、DMF中的一种或多种。

本发明制备的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物经过¹H NMR核磁共振谱、快原子轰击质谱、熔点等测试后，解析确证其化学结构为式I所示的化合物。

本发明还提供所述具有式I结构的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物可以制成药学上的常见剂型，包括注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。

本发明制备的具有式I结构的吖啶-1，3，4-噁二唑类化合物经过体外抗肿瘤活性实验，证明所述化合物具有较强的抗肿瘤活性，其对胃癌细胞MGC-803的生长的抑制作用强于5-FU和顺铂。本发明提供的化合物制备方法简单，原料易得，抗癌效果良好，在抗肿瘤药物设计研发领域具有广泛的临床应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明并不局限于此。

实施例1 2-(对甲氧苯基)-5-(2-甲氧基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑的制备

1)在250mL三颈瓶中，加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmoL)、对甲氧基苯胺4.18g(34mmoL)、碳酸钾7.5g(36.2mmoL)和铜粉0.3g(4.7mmoL)，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140℃回流搅拌2h。反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80℃下反应20min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量淡绿色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物N-(对甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(式II)，产率79％；