[发明专利]2-甲基-9-吖啶（对甲氧基苯甲酰胺基）硫脲及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体涉及2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲及其制备方法与用途。

背景技术

癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。据报道，吖啶及其衍生物对癌细胞具有良好的抑制作用，可作为抗癌先导化合物等应用于新药研究中。且酰氨基硫脲类化合物同时具有很多重要的生物活性，如抗病毒、抗菌、抗结核、抗癌、除草、杀虫以及促进植物生长等。但目前为止，上述二者结合的双重抗肿瘤活性的衍生物并未有文献报道。

发明内容

本发明通过在吖啶环的9-位上连接酰胺基硫脲结构，提供一种具有双重抗肿瘤活性的吖啶酰胺基硫脲类衍生物2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲，其结构式如式I所示：

本发明还提供所述2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的制备方法，包括如下步骤：

1)以邻溴苯甲酸和对甲基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应得到式II所示化合物N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸；

2)将式II所示化合物以三氯氧磷关环，制得式III所示化合物2-甲基-9-氯吖啶；

3)将式III所示化合物在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，与NaSCN发生亲核取代反应，制得式IV所示化合物2-甲基-9-吖啶异硫氰酸酯；

4)将式IV所示化合物溶于无水乙醇后加入对甲氧基苯甲酰肼，析出大量橙黄色粉末固体，回流30min后停止反应，冷却抽滤制得式I所示的目标产物2-甲基-9-吖啶硫脲。

其中，步骤4)中所述反应的反应温度为室温～100℃，所述溶剂为无水乙醇或乙腈。

本发明制备的2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲经过¹H NMR核磁共振谱、FT-IR红外光谱、熔点等测试后，解析确证其化学结构为式I所示的化合物。

本发明还提供所述2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物可以制成药学上的常见剂型，包括注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。

本发明制备的2-甲基-9-吖啶硫脲经过多种肿瘤细胞株测试(包括胃癌细胞MGC-803、肝癌细胞BEL-7404、大细胞肺癌细胞NCI-H460和膀胱癌细胞T24)，证明式I所示的化合物具有较强的抗肿瘤活性。本发明提供的2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲制备方法简单，原料易得，抗癌效果良好，在抗肿瘤药物设计研发领域具有广泛的临床应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明并不局限于此。

实施例1 2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的制备

1)在250mL三颈瓶中，加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmoL)、对甲基苯胺3.64g(34mmoL)、碳酸钾7.5g(36.2mmoL)和铜粉0.3g(4.7mmoL)，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140℃回流搅拌2h。反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80℃下反应20min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量淡黄色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸(式II)，产率77％；

2)在100mL圆底烧瓶中，加入式II所示化合物(18moL)及14.37mL三氯氧磷，于15min内油浴上将反应物加热至85～90℃。当发生剧烈反应时，立即撤去热浴。若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至135～140℃，反应2h。反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，30min后不再有未溶解的固体物，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，合并氯仿提取液，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到化合物2-甲基-9-氯吖啶(式III)，产率98％；