[发明专利]一种舒巴坦酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种舒巴坦酸的合成方法。

背景技术

舒巴坦(舒巴坦酸)是一种半合成的广谱β-内酰胺酶抑制剂，它是一种竞争性不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺类抗生素合用，有很好的协同作用，近年来在医药上已得到广泛的应用。舒巴坦的结构如下：

舒巴坦的传统合成工艺是以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属粉末锌粉、镁粉或催化氢化还原制得所需化合物舒巴坦酸。

例如公开号为101967155A的专利文献公开了一种舒巴坦制备方法，以6-APA为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化、再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，三步法制取舒巴坦，氧化阶段除二氧化锰工序中采取50％硫酸和20-28％双氧水交替投加法；还原阶段调pH值工序中用投加碳酸氢钠来调整pH值；还原阶段分层萃取工序中，在有机层先用4-10％高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。

公开号为CN102952147A的专利文献公开了一种舒巴坦酸的合成方法，包括：(1)6-氨基青霉烷酸在重氮化试剂与溴素或溴化物在强酸存在的情况下，于有机溶剂中进行保温反应；将多余溴还原后，提取反应产物至水层；(2)在水层反应产物中，滴加氧化剂后进行保温反应；反应结束后调pH值；还原多余的高锰酸钾，再加有机溶剂提取反应产物至有机溶剂层；(3)向有机溶剂层产物加入催化剂进行氢化除溴；将反应物提取至有机溶剂层，蒸馏、结晶即得；其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。

在工业化生产过程中，上述文献提供的方法均存在如下问题：(1)6-氨基青霉烷酸加入均是采用固体方式加入；同时由于6-氨基青霉烷酸在浓酸环境下容易发生副反应，加料时，需要多次分批加入6-氨基青霉烷酸，加料操作繁琐，且粉尘污染严重，工人操作环境恶劣；同时，由于采用人工固体加入，产品质量很难得到保障；而且，即使采用分批加入，也无法彻底避免自身分解副反应的发生(2)氧化过程中，淬灭过量的高锰酸钾时，得到的产物的颜色比较深，最终产品很难满足质量要求；需要多次脱色处理等。

发明内容

本发明提供了一种舒巴坦酸的合成方法，该方法采用溶液滴加的方式，避免了6-氨基青霉烷酸粉尘污染，同时，降低了副反应的发生，提高了产品质量。

一种舒巴坦酸的合成方法，包括将6-氨基青霉烷酸经重氮化溴化反应形成双溴代青霉素烷酸，然后经过氧化反应、还原反应得到舒巴坦酸；所述重氮化溴化反应中6-氨基青霉烷酸采用酸溶液的形式连续加入，具体包括：在0～5℃条件下，将亚硝酸钠的水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液同时连续加入到溴素和有机溶剂的混合体系中，10～15℃反应至结束；

加料过程中，始终保证反应体系中亚硝酸钠的摩尔量大于6-氨基青霉烷酸的摩尔量；

所述6-氨基青霉烷酸的酸溶液为质量百分比浓度为5％～8％的硫酸水溶液、质量百分比浓度为13％～15％的氢溴酸水溶液或质量百分比浓度为5％～8％的盐酸水溶液。

上述反应的反应过程如下式所示：

上述制备方法中，所述双溴代青霉素烷酸的结构如式(I)所示；双溴代青霉素烷酸的氧化后的产物如式(II)所示；所述舒巴坦酸的结构如上式(III)所示。

采用酸溶液的形式加入6-氨基青霉烷酸，一方面：避免了加料过程中的粉尘污染，提高了现场人员的工作环境；另一方面，将6-氨基青霉烷酸固体直接加入氢溴酸形成的强酸环境时，容易自身分解；本发明采用将6-氨基青霉烷酸溶解在稀硫酸、稀氢溴酸或者稀盐酸中，保持溶液温度在5℃以下，6-氨基青霉烷酸不会发生分解，同时6-氨基青霉烷酸的氨基与稀酸形成盐，进一步提高了稳定性，加入到反应体系瞬间，6-氨基青霉烷酸在相对稀酸环境中完成重氮化溴化反应，避免浓酸环境造成的自身分解反应。作为优选，6-氨基青霉烷酸的酸溶液为13％～15％的氢溴酸水溶液，氢溴酸作为溶剂的同时，也作为溴代的反应底物，进一步促进了反应的快速进行。

采用亚硝酸钠的水溶液与6-氨基青霉烷酸的酸溶液同时加入，同时保证体系中亚硝酸钠始终过量；在保证重氮顺利生成的同时，避免过量过多的亚硝酸钠形成亚硝酸的分解，降低了亚硝酸钠的使用量，节约了成本，同时减少环境污染。另外，亚硝酸钠采用溶液的形式加入，减少了亚硝酸钠的使用量。