[发明专利]一种合成沙格列汀及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成沙格列汀及其中间体的方法。

背景技术

沙格列汀是施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发的药物活性物质。沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)，促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。

2010年3月美国FDA批准沙格列汀用于治疗成人2型糖尿病患者的高血糖症；并于2011年5月，在中国获得SFDA正式批准。该药可单药治疗，也可在二甲双胍控制不佳的基础上联合二甲双胍治疗。临床研究已经证实沙格列汀具有疗效突出、作用持久等优点。

沙格列汀的结构式：

目前已有文献报道了沙格列汀的合成以及纯化的方法，如专利文献W02011117393A、W02010032129A、US20060035954、US2005090539，以及文献J.Med.Chem.，2005，48:5025-5037和Org.ProcessRes.Dev.,2009,13:1169_1176。现有技术的主要合成路线如下:

WO2004052850报道了一个新的合成方案，3-羟基金刚烷-S-甘氨酸在氢氧化钠的作用下与Boc₂O反应得到3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸，然后3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺缩合，缩合产物结构中的甲酰基在接下来的反应中与三氟乙酸酐(TFAA)反应脱水成氰基，产物再去保护得到目标化合物，目标化合物加水结晶得到一水合沙格列汀。具体合成如下式的路线一所示：

路线一

而WO2005094323中报道的方法与路线一的区别在于采用酰氯的方法来进行肽偶联反应，利用硼氢化钠去除氮端的三氟乙酰基保护基。具体合成如下式的路线二所示：

路线二

J.Med.Chem.(2005,48,5025-5037)报道的合成方法是将3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸先制成活性酯，再与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺反应，再通过三氟乙酸酐脱水，三氟乙酸去除保护基得到目标产物。具体合成如下式的路线三所示：

路线三

上述文献方法通过将3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸制成酰氯、混合酸酐或者活性酯的方法活化，然后与相应的胺进行反应得到相应的中间体，在方案一中，将3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸制成混合酸酐的方法反应条件相对比较温和，但是由于甲磺酰氯有一定的刺激性，使用过程中也有一定的危险，在放大生产过程中可能存在一定的问题。而在方案二中，由于需在室温下将3-羟基金刚烷-S-甘氨酸与三氟乙酸酐反应两个小时左右的时间加上N,O双三氟乙酰基保护基，3-羟基金刚烷-S-甘氨酸将会有相当大比例的消旋化(根据文献数据大约10％的消旋化副产物)，该方法难以得到高纯度的目标产物。而在方案三中，利用EDCI,HOBt体系制备氨基酸的活化酯，根据相关文献，该反应的转化率不高，进而影响产品的纯度。

根据上述分析，我们希望使用一种新的高效的缩合方法，避免消旋化反应的发生，也避免引入不易除去的缩合剂或其产生的不易除去的产物。

发明内容

本发明提供一种合成沙格列汀及其中间体的方法，该方法将丙基磷酸酐用于肽偶联反应以及甲酰胺的脱水反应中，可以减少消旋化副反应的发生，并降低后处理的毒性；并且在甲酰胺脱水反应中优选使用乙二醇二乙醚作为溶剂，可以提高丙基磷酸酐脱水步骤的反应温度，缩短反应时间，从而能够减少消旋化副反应的发生。

本发明的合成沙格列汀及其中间体的方法包括以下步骤：

A.在有机碱和丙基磷酸酐的作用下，3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺进行肽偶联反应得到2-(3-羟基金刚烷)-N-(叔丁氧基羰基)-1-{(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺}-S-甘氨酰胺；