[发明专利]一种合成沙格列汀及其中间体的方法

权利要求书

1.一种合成沙格列汀及其中间体的方法，该方法包括以下步骤：

A.在有机碱和丙基磷酸酐的作用下，3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸 与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺进行肽偶联反应得到2-(3- 羟基金刚烷)-N-(叔丁氧基羰基)-1-{(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 -3-甲酰胺}-S-甘氨酰胺；

B.将步骤A中得到的2-(3-羟基金刚烷)-N-(叔丁氧基羰基) -1-{(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺}-S-甘氨酰胺在丙基磷酸 酐的作用下脱水，得到2-(3-羟基金刚烷)-N-(叔丁氧基羰基) -1-{(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈}-S-甘氨酰胺；

C.脱除步骤B中得到的2-(3-羟基金刚烷)-N-(叔丁氧基羰基) -1-{(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈}-S-甘氨酰胺中氮上的Boc 保护基，得到沙格列汀。

2.权利要求1的方法，其中在步骤A中，所述丙基磷酸酐的用量 为以3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸的摩尔量计0.5-20.0当量，优选1.0-10.0 当量，更优选1.0-3.0当量。

3.权利要求1的方法，其中在步骤A中，所述有机碱为三乙胺、 三甲胺、二异丙基乙基胺、咪唑、吡啶、哌嗪、哌啶、三丙胺、三丁胺， 优选为三乙胺、二异丙基乙基胺，更优选为二异丙基乙基胺。

4.权利要求1的方法，其中步骤A在有机溶剂中进行，所述有机 溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙二醇二乙醚、二氯甲 烷、四氢呋喃、乙醚，优选为乙酸乙酯、乙二醇二乙醚。

5.权利要求1的方法，其中在步骤B中，所述丙基磷酸酐的用量 为以2-(3-羟基金刚烷)-N-(叔丁氧基羰基)-1-{1S,3S,5S)-2-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酰胺}-S-甘氨酰胺的摩尔量计0.5-20.0当量，优选 1.0-10.0当量，更优选1.0-3.0当量。

6.权利要求1的方法，其中步骤B在有机碱的作用下进行，所述 有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、咪唑、吡啶、哌嗪、哌啶、 三丙胺、三丁胺，优选为三乙胺、二异丙基乙基胺，更优选为二异丙基 乙基胺。

7.权利要求1的方法，其中步骤B在有机溶剂中进行，所述有机 溶剂为乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,2- 二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸正 丁酯、乙酸异丁酯，优选为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙二醇二乙醚、1,4- 二氧六环、甲苯，更优选为乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、甲苯、1,4-二氧 六环，最优选为乙二醇二乙醚。

8.权利要求1的方法，其中步骤B在80-130℃的反应温度下进行， 优选在100-130℃的反应温度下进行，更优选110-130℃，最优选120℃。

9.权利要求1的方法，其中步骤C在裂解液的存在下进行，所述 裂解液为TFA/DCM的混合溶液，TFA/DCM的体积比为1:1-1:10，优 选TFA/DCM的体积比为1:3-1:8，更优选TFA/DCM的体积比为1:5-1:7， 裂解液的用量为每克2-(3-羟基金刚烷)-N-(叔丁氧基羰基) -1-{1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈}-S-甘氨酰胺使用5-40mL 裂解液，优选10-30mL，更优选18-25mL。

10.权利要求1-9任一项的方法，还包括步骤D：将步骤C中得到 的沙格列汀水合制成水合沙格列汀。