[发明专利]手性γ-仲胺基醇的制备方法

说明书

本发明提供一种手性γ‑仲胺基醇的制备方法，其特征在于：在溶剂中加入下述通式(1)表示的β‑仲胺基酮的酸加成盐、碱、金属盐添加剂以及双膦‑铑配合物在氢气氛围下进行反应，得到下述通式(2)表示的手性γ‑仲胺基醇化合物，在通式(1)以及通式(2)中，Ar表示具有或不具有取代基的芳基，R表示烷基或芳烷基，HY表示酸。本合成路线工艺简单，金属盐添加剂显著提高了铑催化不对称氢化技术效果，提高了反应产率以及产物光学纯度，简化了生产工艺，降低了生产成本，非常适合于工业化大批量生产。

技术领域

本发明涉及的是一种手性γ-仲胺基醇的制备方法，具体是一种利用金属盐添加剂提高双膦-铑配合物催化体系活性，用不对称催化氢化技术来制备手性γ-仲胺基醇的合成方法。

背景技术

手性γ-仲胺基醇骨架广泛存在于多种药物分子与生理活性分子中，例如度洛西汀，氟西汀等。盐酸度洛西汀(Duloxetine)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，是由美国礼来公司(Eli Lilly)研发的一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，临床主要用于抑郁症与焦虑的治疗。2013年度全球销量约为50亿美元，具有广阔的市场。目前该药物专利保护即将到期，部分药物生产商已经获得生产许可。

目前手性γ-仲胺基醇的获得主要是通过消旋体拆分的方法，但是传统的拆分技术收率低于50％，大量异构体难以利用，导致成本升高和环境污染。利用不对称氢化技术合成γ-氨基醇的研究目前比较少。1991年Achiwa教授首次报道了使用(2S,4S)-MCCPM作为催化剂催化氢化β-仲胺基酮不对称合成γ-仲胺基醇，得到了90.8％的ee值(a)S.Sakuraba,K.Achiwa,Synlett1991,689.b)S.Sakuraba,K.Achiwa,Chem.Pharm.Bull.1995,43,748.)。2005年张绪穆教授报道了使用DuanPhos-Rh作为催化剂对β-仲胺基酮底物的不对称催化氢化，ee值高达99％，TON大于4500(D.Liu,W.Gao,C.Wang,X.Zhang,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,1687)。

然而，现有技术中，手性γ-仲胺基醇产物由于N原子的强配位作用导致催化剂失活以及β-仲胺基酮底物的不稳定性，给β-仲胺基酮的不对称氢化带来困难。另外，现有技术中所存在的手性γ-仲胺基醇合成步骤较长，需要拆分试剂拆分，而所用拆分试剂昂贵且具有一定的腐蚀性的问题。

发明内容

本发明正是为了解决上述现有技术中存在的种种技术问题而完成的。

本发明首次通过加入一系列的金属盐添加剂来降低产物氮、氧原子对于双膦-铑配合物催化剂的竞争性配位，提高催化剂的循环效率，解决现有技术中此类型化合物竞争性配位的弊端，从根本上达到提高催化剂循环效率，提高催化反应活性以及对映体选择性的目的。

即，本发明的最重要的发明点在于，本发明者们首次发现了金属盐添加剂能够促进双膦-铑配合物对β-仲胺基酮的不对称催化氢化，从而完成了本发明。

通过本发明的制备方法，合成效率得到提高，对映体选择性高，降低了合成成本，从而实现了手性γ-仲胺基醇的工业化合成。

本发明是通过以下技术方案实现的。

本发明提供一种手性γ-仲胺基醇的制备方法，其特征在于：

在溶剂中加入下述通式(1)表示的β-仲胺基酮的酸加成盐、碱、金属盐添加剂以及双膦-铑配合物在氢气氛围下进行反应，得到下述通式(2)表示的手性γ-仲胺基醇化合物，

在通式(1)以及通式(2)中，Ar表示具有或不具有取代基的芳基，R表示烷基或芳烷基，HY表示酸。