[发明专利]一种他达拉非的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他达拉非的制备方法。

背景技术

他达拉非（Tadalafi）的化学名为：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮 ，是一种磷酸二酯酶5抑制剂，由葛兰素史克公司 (GSK) 最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发。2003年经FDA 批准，作为治疗男性勃起功能障碍 (MED) 的药物在美国上市。后来发现该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压。与同类药物相比，其具有选择性高，半衰期长，患者有更大的自主性等优点。他达拉非的化学结构式如下：

    目前文献报道的制备他达拉非的合成方法大都以D-色氨酸、胡椒醛为原料制备，D-色氨酸经过酯化生成D-色氨酸甲酯，再与胡椒醛经皮克特-施彭格勒（Pictet-Spengler)环化反应生成顺式-1,3—二取代咔波啉中间体，再经过2位仲氨基的酰胺化得到（1R,3R)-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-（3.4-亚甲基二氧苯基）-9-H-吡啶并（3,4-b）吲哚-3-羧酸甲酯（TDCL）中间体，TDCL最后通过甲胺取代并且缩合闭环得到产物他达拉非。其中TDCL和甲胺反应生成产物的一步主要采用甲胺的THF溶液或者甲胺的甲醇溶液在加热到回流的情况下反应，另外CN103554108A公布了TDCL与甲胺盐酸盐在无机碱存在下在THF或甲醇中反应的方法。上述的制备方法主要存在如下的问题：（1）反应条件不温和，普遍需要加热到回流进行反应；（2）收率普遍在80%左右，收率偏低；（3）在粗品中甲胺或甲胺的盐酸盐残存较多，增加了精制纯化的压力；（4）甲胺的有机溶剂除了价格昂贵外，还易燃易爆，难于存放与运输，使得难于进行工业化生产。

他达拉非粗品的精制方面，美国专利5859006公布了通过快速色谱法来纯化随后在甲醇中结晶的方法，他达拉非粗品需要进行很多额外的纯化步骤，例如多次提取、结晶、和/或快速色谱法以去除合成结束后存在于化合物中的杂质，而且其中结晶需要的甲醇的量非常大-约需要250体积（此处体积为按照质量体积比计算的体积，即为1g原料对应250倍量的溶剂），甲醇是毒性挥发性溶剂，且成本比较高，因此该纯化步骤工业成本高，工业生产中工人长期用甲醇纯化他达拉非容易造成接触和吸入性中毒。CN101128463A也公布了一种他达拉非在某种溶剂：C2-C6脂肪醇和酮或腈与羟基溶剂的混合物的溶液中来结晶纯化的方法，同样的存在需要大量的有机溶剂并且温度等条件不温和的问题。而且这两种方法的收率都在40%-80%，收率偏低，操作繁琐，不适于工业化生产。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种他达拉非的制备方法，该制备方法包括他达拉非粗品的制备及其精制纯化的步骤，该方法极大地提高了他达拉非收率，简便了操作，降低了有机溶剂的用量，适于工业化生产。

    本发明是通过如下技术方案来实现的：

一种他达拉非的制备方法，包括如下步骤：

（1）（1R,3R)-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-（3.4-亚甲基二氧苯基）-9-H-吡啶并（3,4-b）吲哚-3-羧酸甲酯(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与甲胺水溶液在N,N-二甲基甲酰胺中控温反应，加纯水析晶后用溶剂洗涤得到他达拉非粗品；

（2）他达拉非粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺后，用溶剂和纯水重结晶后得到他达拉非纯品。

上述的他达拉非的制备方法中，所述步骤（1）中甲胺水溶液的质量百分比浓度为40%。

上述的他达拉非的制备方法中，所述步骤（1）中甲胺的用量为为 (1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯摩尔量的2.3-4.0倍，N,N-二甲基甲酰胺的用量为2-4ml/g(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。

上述的他达拉非的制备方法中，所述N,N-二甲基甲酰胺的用量为3ml/g(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。