[发明专利]一种他达拉非的制备方法

权利要求书

1.一种他达拉非的制备方法，包括如下步骤：

（1）（1R,3R)-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-（3.4-亚甲基二氧苯基）-9-H-吡啶并（3,4-b）吲哚-3-羧酸甲酯(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与甲胺水溶液在N,N-二甲基甲酰胺中控温反应，加纯水析晶后用溶剂洗涤得到他达拉非粗品；

（2）他达拉非粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺后，用溶剂和纯水重结晶后得到他达拉非纯品。

2.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中甲胺水溶液的质量百分比浓度为40%。

3.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中甲胺的用量为为 (1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯摩尔量的2.3-4.0倍，N,N-二甲基甲酰胺的用量为2-4ml/g(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。

4.根据权利要求3所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述N,N-二甲基甲酰胺的用量为3ml/g(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。

5.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中反应条件为在10-15℃温度下滴加甲胺水溶液，滴加时间为0.5-1.5h，然后反应2.5-3.5h后升温到40℃，加纯水析晶。

6.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的溶剂为乙醇或乙醇水溶液。

7.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的溶剂为乙醇或乙醇水溶液。

8.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中N,N-二甲基甲酰胺为他达拉非粗品重量的；溶剂的用量为N,N-二甲基甲酰胺体积的1-3倍，纯水的用量为N,N-二甲基甲酰胺体积的1-1.5倍。

9.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，详细步骤为：

  （1） 将280gTDCL和832mlN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中搅拌溶解，控温在10-15℃滴加141.6g40%甲胺水溶液， 1h滴完，继续搅拌反应3h后升温到40℃，滴加2534ml的纯水，析出白色结晶；抽滤后用1210ml纯水洗涤，滤饼加入800ml的乙醇洗涤0.5h，抽滤后减压干燥，得245.3g白色粉末状他达拉非粗品固体；

    （2）将步骤（1）得到的245g他达拉非粗品和547.2mlN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中搅拌溶解，室温14℃，先滴加820ml的乙醇，缓慢析出白色物，滴完乙醇后再滴加547.2ml的纯水，滴完后继续搅拌2h，抽滤后用273ml 1:1的乙醇/水的混合溶剂洗涤，减压干燥后得232.8g他达拉非。