[发明专利]叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及叶酸受体介导的姜黄素自组装聚合物纳米胶束，特别涉及叶酸受体介导的姜黄素自组装聚合物纳米胶束及其制备方法。

背景技术

姜黄素(Curcumin，Cur)，是从姜科姜黄属植物姜黄的植物根茎中提取的一种天然酚类物质，具有抗多种肿瘤活性的作用，如结肠癌、十二指肠癌、食道癌、贲门窦癌、胃癌、肝癌、胸腺癌、白血病、口腔癌和前列腺癌等，且基本无毒副作用。尽管作为化疗药的姜黄素在治疗癌症方面有很多潜在优势，但是姜黄素自身也存在很多缺陷，如水溶性低、首过效应强、生理pH值不稳定以及口服吸收差等，限制了其临床应用。

共聚物胶束是一种新型药物载体，当两亲性共聚物在水溶液中达到一定浓度后，通过分子间的氢键、静电作用和范德华力等自发形成核壳结构的胶束。其外壳亲水，由疏水嵌段组成的内核可以成为疏水药物储库。与其它载体系统相比，共聚物胶束具有载药量高、粒径小、长循环、表面可修饰等优点。此外，利用肿瘤细胞表面过度表达的特异性受体，制备配体介导的主动靶向制剂，从而达到定位给药，是现在药剂学研究的热点之一。许多肿瘤细胞表面过度表达叶酸受体，叶酸(folate)可以和叶酸特异性结合，从而产生配体-受体介导的细胞摄取或内吞。

专利CN103432582A公开了一种RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束的制备方法，步骤是：1)将RGD通过酰胺键连接在卟啉-两亲性嵌段共聚物；2)将步骤1)制备的产物和疏水性药物溶于丙酮中；3)将步骤2)制成的溶液加入到水溶液中，搅拌挥发，除去丙酮；4)离心，收集固化的纳米微粒，冷冻干燥即得到RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束。该发明所用的载体材料未经美国FDA认证，有可能存在潜在的长期毒性。

专利CN102274163A公开了一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法。该制剂由姜黄素与两亲性嵌段共聚物组成,将姜黄素与两亲性嵌段共聚物混合溶解于有机溶剂中,旋转蒸发除去有机溶剂,得到的含药物薄膜真空干燥过夜除去残留的有机溶剂后,加入水相,超声分散并联合35℃-38℃恒温振荡,得到胶束溶液,高速离心后,上清即为姜黄素纳米胶束制剂。该专利主要不足在于药物粒子到达肿瘤部位的靶向主动选择性不高。

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术的不足，而提供一种叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束及其制备方法。采用生物可降解的两亲性聚合物材料Folate-PEG/PEG-PLA为载体，将姜黄素制成叶酸受体介导自组装纳米胶束制剂以达到提高姜黄素的溶解度和改善其对肿瘤的治疗作用。。

本发明采取的技术方案为：

叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束，由重量份比0.1～20份的姜黄素、80～99.9份的PEG-PLA(聚乙二醇-聚乳酸，其中聚乙二醇和聚乳酸的分子量均为2000-4000)、1～10份Folate-PEG-PLA(叶酸-聚乙二醇-聚乳酸，其中聚乙二醇的分子量为3000-5000，聚乳酸分子量为2000-4000)制成。

所述的叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束，优选由重量份比的5.9份姜黄素和84.7份PEG-PLA(聚乙二醇2000-聚乳酸2000)、9.4份Folate-PEG-PLA(叶酸-聚乙二醇3000-聚乳酸2000)制成。

所述的叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束粒径在20～200nm之间。

上述胶束的制备方法，包括步骤如下：

(1)制备Folate-PEG-PLA：用无水N，N-二甲基甲酰胺DMF溶解NHS-PEG-PLA(琥珀酸酯-聚乙二醇-聚乳酸)，加入三乙胺TEA、叶酸Folate，继续搅拌避光反应20-28h，将反应产物溶液加入到截留分子量为3,500Da的透析袋中，分别于二甲基亚砜和蒸馏水中依次避光透析，冻干即得Folate-PEG-PLA；

(2)将药物姜黄素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA按比例溶解到有机溶剂中，然后旋蒸除去有机溶剂，得到的含药物薄膜，真空干燥去除有机溶剂，加水相水化离心分离得胶束。

上述步骤(1)中反应物的摩尔比为NHS-PEG-PLA∶Folate∶TEA＝1:0.5～5:0.5～10。DMF用量为DMF的体积(mL)与NHS-PEG-PLA的质量(mg)比为3-7:200-300。

NHS-PEG-PLA是市购的(从Advanced Polymer Materials，加拿大购买)。