[发明专利]一种2-氯三苯基甲基氯树脂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-氯三苯基甲基氯树脂，尤其涉及的是，一种2-氯三苯基甲基氯树脂的制备方法。

背景技术

多肽的全化学合成分为液相和固相合成，固相多肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis，SPPS)法自1963年创立以来，因其操作简便、副产物少、纯化效率高等优点，被越来越多地用于生物活性肽类的研究开发，特别是广泛用于药用短肽的实际生产中。

在多肽固相合成中，2-氯三苯甲基氯(2-Chlorotritylchloride，2-CTC)树脂具有反应条件较其他树脂更温和、能有效抑制外消旋作用及二酮哌嗪生成等副反应的发生、产物纯度高等优点，已应用于多种多肽药物如细胞融合酶抑制肽T20和T1249等的工业化生产.此外2-CTC树脂还可用于羧酸、醇和硫醇的固相合成，广泛的用途和优良的性能决定了其不再只是实验室常用的合成载体，而将逐渐成为大批量使用的生产用载体树脂。

制备2-氯三苯基甲基氯固相合成树脂主要有三种方法，主要是在聚苯乙烯载体上引入2-CTC结构，一是通过碘代苯聚合物和正丁基锂衍生得到锂-苯聚合物，再由锂-苯聚合物与苯甲酮反应生成三苯甲基聚合物；二是先由聚苯乙烯树脂和苯甲酰氯通过Friedel-Crafts酰化反应得到苯甲酮衍生聚合物，再通过有机锂试剂将苯甲酮衍生聚合物转化为三苯甲基聚合物；另外，也可以将三苯甲基直接连接到Merrifield树脂上，但该方法需先在溶液状态下用有机金属试剂制备三苯甲基醇作为连接前体；除此之外，通过三苯甲基化单体聚合制备2-CTC树脂需要使用格氏试剂或有机锂试剂。上述方法步骤较复杂且均需使用有机金属试剂，反应操作条件、试剂成本及废料的处理都可能会成为2-CTC树脂规模化生产中较难解决的问题。

此外，2009年6月的《过程工程学报》公开了《2-氯三苯甲基氯树脂的制备及其在多肽固相合成中的应用》，介绍了以2-氯二苯甲酮为原料，与PCl5在130～140℃下加热合成1-氯-2-二氯苯甲基苯作为前体，与粒径小于30μm的1.5％二乙烯苯交联聚苯乙烯树脂进行Friedel-Crafts烷基化反应，所得2-氯三苯甲基醇用亚硫酰氯进行氯化处理，得到2-氯三苯甲基氯树脂。

但是，现有技术的这些方法都是基于微球的化学后修饰，步骤烦琐，环境污染严重。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的2-氯三苯基甲基氯树脂的制备方法。

本发明的技术方案如下：一种2-氯三苯基甲基氯树脂的制备方法，其包括以下步骤：采用聚苯乙烯微球种子溶胀带双键的2-氯三苯基甲基氯单体、苯乙烯与二乙烯基苯，以过氧化苯甲酰为引发剂，聚乙烯醇为稳定剂，十二烷基硫酸钠为乳化剂，制备得到2-氯三苯基甲基氯树脂微球。

优选的，制备得到2-氯三苯基甲基氯树脂微球之后，对所述微球进行清洗，然后烘干

优选的，所述带双键的2-氯三苯基甲基氯单体为((2’-氯-苯基)-(4’-乙烯基苯基)-苯基)氯甲烷。

优选的，将((2’-氯-苯基)-(4’-乙烯基苯基)-苯基)甲醇与氯化亚砜反应，得到((2’-氯-苯基)-(4’-乙烯基苯基)-苯基)氯甲烷。

优选的，将1-氯-2-(二氯(苯)甲基)苯、苯乙烯与三氯化铝反应，然后加入水中止反应，再用乙酸乙酯萃取，之后将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，50℃减压旋转蒸发至残留液体，停止旋蒸，静置，析出((2’-氯-苯基)-(4’-乙烯基苯基)-苯基)甲醇。

优选的，将邻氯二苯甲酮与五氯化磷加入到反应瓶中，机械搅拌，升温至135℃进行反应，反应结束后加入冰水，搅拌后分液；下层液体用冰水清洗，得到1-氯-2-(二氯(苯)甲基)苯。

优选的，所述聚苯乙烯微球种子为粒径均一的25μm聚苯乙烯微球。