[发明专利]一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法，属于有机合成领域。

背景介绍

1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪在药物化学以及有机合成领域有着广泛的应用，尤其作为特力利汀的一种重要中间体。特力利汀化学名为3-[[(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，商品名为Tenelia，该药由三菱田边与第一三共公司联合研究开发。特力利汀于2011年9月在日本获批准上市，临床上用于二型糖尿病的治疗。

1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪主要有以下方法

原研公司三菱制药的专利WO2002/014271公布了一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法，该方法收率极低，不适合于进行工业化的放大生产。

原研公司三菱制药的专利WO2012/165547公布了另一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法，该方法同样以剧毒的十硫化四磷为缩合试剂，不适合于进行工业化的放大生产。

上海皓元生物医药科技有限公司的专利CN103275010公布了使用Lawesson试剂等替换高毒的十硫化四磷的制备方法。该方法涉及到使用Lawesson试剂，生产成本很高，不适合进行工业化的放大生产。

专利WO2012/099915公布了使用醋酸钯催化剂偶联的制备方法。该方法虽然避免了使用高毒的缩合试剂，但是使用昂贵的钯催化剂，成本也非常高昂。

我们的制备方法设计了全新的路线。

发明内容

本发明公开了一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(式I)的制备方法，该方法以苯肼和乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过环合，氯化乙酰化，取代，脱醛基得到化合物I。该方法避免了使用剧毒或昂贵的试剂，同时反应收率高，安全性好，操作简便，适合于大规模的工业化生产。

本发明所提供的1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法如下：

将苯肼与乙酰乙酸乙酯加入到含酸的C1-C6脂肪醇溶液中，升温反应至反应完全。加入石油醚析晶过滤，得到化合物IV。将化合物IV加入到DMF和三氯氧磷中升温反应至反应完全。将反应液滴入水中，过滤得到化合物III。将化合物III加入到含有无机碱和哌嗪的极性非质子有机溶剂中，升温回流至反应完全。加入水中，有机溶剂提取，浓缩干，得到化合物II。将化合物II加入酸的醇溶液，升温回流至反应完全。浓缩，有机溶剂提取，浓缩干，甲基叔丁基醚打浆，活性炭脱色。得到化合物I。

制备化合物II所述的无机碱为碱金属和碱土金属的碳酸盐，氢氧化物，氟化物，C1-C4的醇化物，例如碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氟化钠，氟化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等，优选为碳酸钾；

制备化合物II所用极性非质子溶剂为DMF，DMAc，NMP，优选为DMF；

所述的有机溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷或者乙酸异丙酯。

制备化合物I所述的酸为盐酸等无机酸或者对甲苯磺酸等有机酸

本发明设计环保，工艺条件合理，操作简单，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。

下面再以实施例的方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。

具体实施方式

以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程。

化合物IV的制备：

氮气保护下，向10L三口瓶中依次加入无水乙醇(1.8L)，苯肼(910mL，9.25mol)，冰醋酸(100mL)。然后向反应体系滴加乙酰乙酸乙酯(1.24L，9.71mol)。滴加时温度升高。低加完成时温度为70℃。保温反应1小时。降温冷却至50℃。加入石油醚(2.7L)。冷却至10℃。过滤，石油醚洗滤饼。得到淡黄色固体，化合物IV：1450g，产率90％。

化合物III的制备：