[发明专利]噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物及其制剂技术领域，特别是涉及一种具有组蛋白脱乙酰酶和磷酸肌醇3-激酶抑制作用的噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用。

背景技术

血液肿瘤发生率很高，仅美国每年就约有149,990新发血液肿瘤病人。其中：非霍奇金淋巴瘤42.8％，霍奇金淋巴瘤6.0％和骨髓瘤12.8％(Leukemia and Lymphoma Society 2014)。中国抗癌协会的统计数据显示，我国每年新发淋巴瘤患者约8.4万人，死亡人数超过4.7万人，并以每年5％的速度上升。此外，我国每年新发骨髓瘤病人约为1-1.5万例和急慢性淋巴细胞性白血病约2万多例。目前，淋巴瘤﹑骨髓瘤和淋巴性白血病晚期复发或耐药病人缺少有效药物。

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是肿瘤细胞生存重要的靶点，HDAC抑制剂通过表观遗传调控机制，对肿瘤细胞信使多靶点产生抑制作用。PI3K抑制剂和HDAC抑制剂有显著抗癌效果，已经得到临床验证(参见下述文献：LiuP等Nat Rev Drug Discov 2009；8:627-644；Engelman JA等Nat Rev Cancer 2009；9:550-562；Stimson L等Annals of Oncology 2009；20:1293–1302；及Zain J等InvestNew Drugs.2010；28 Suppl 1:S58-78)。

几种已知的磷酸肌醇3-激酶和组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括2006年获美国FDA批准以商品名Zolinza上市的SAHA和GDC-0941等，但是其抗肿瘤活性较低。

发明内容

基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用，可用于淋巴瘤，骨髓瘤和淋巴性白血病晚期复发或耐药病人的有效治疗。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

一种式I所示的噻吩嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，

在其中一个实施例中，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，酒石酸盐和钠盐。

在上述的其中一个实施例中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。

在其中一个实施例中，所述药学上可接受的盐中，式I所示的噻吩嘧啶类化合物与酸或碱的摩尔比为1：X，其中：X＝1-3。

在上述的其中一个实施例中，X＝3。

本发明还公开一种上述的噻吩嘧啶类化合物的制备方法，按照以下步骤合成：

(1)将3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(101)与氰酸盐反应后碱化生成噻吩嘧啶二酮中间体(102)；

(2)噻吩嘧啶二酮中间体(102)在氯化剂的作用下反应置换二酮为二氯化合物(103)；

(3)二氯化合物(103)与吗啉反应得到吗啉取代的噻吩嘧啶化合物(104)；

(4)噻吩嘧啶化合物(104)首先用有机锂试剂与噻吩的碳-2位质子交换，随后与N,N-二甲基甲酰胺反应生成醛类化合物(105)；

(5)醛类化合物(105)在还原胺化条件下反应得到甲胺类化合物(106)；

(6)甲胺类化合物(106)中的胺在碱性条件下取代2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(301)中的氯生成中间体一化合物(107)；

(7)中间体一化合物(107)与6-甲胺基吡啶-3-硼酸盐酸盐(204)耦合生成中间体二化合物(108)；

(8)中间体二化合物(108)与羟胺反应得到式I所示化合物(1)；

反应路线如下：

其中：6-甲胺基吡啶-3-硼酸盐酸盐(204)通过以下方法制备：

(A)将2,5-二溴吡啶(201)与甲胺反应得到5-溴-2-甲胺基吡啶(202)；该甲胺可用甲胺甲醇溶液或甲胺水溶液等，优选30％的甲胺甲醇溶液；

(B)5-溴-2-甲胺基吡啶(202)中的氮用保护基保护得到氮被保护的中间体三化合物(203)；

(C)中间体三化合物(203)的溴先转化成硼酸酯，再水解后得到6-甲胺基吡啶-3-硼酸盐酸盐(204)；

反应路线如下：

本发明的噻吩嘧啶类化合物的制备方法，是一种可用于公斤级合成的可产业化合成方法，能适用于生产，具有操作简易，工艺稳定，产率及化合物纯度高等特点。