[发明专利]噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种式I所示的噻吩嘧啶类化合物药学上可接受的盐，

所述药学上可接受的盐为盐酸盐，所述药学上可接受的盐中，式I所示的噻吩嘧啶类化合物与酸的摩尔比为1：X，其中：X＝3。

2.权利要求1所述的噻吩嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，按照以下步骤合成：

(1)将3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯101与氰酸盐反应后碱化生成噻吩嘧啶二酮中间体102；

(2)噻吩嘧啶二酮中间体102在氯化剂的作用下反应置换二酮为二氯化合物103；

(3)二氯化合物103与吗啉反应得到吗啉取代的噻吩嘧啶化合物104；

(4)噻吩嘧啶化合物104首先用有机锂试剂与噻吩的碳-2位质子交换，随后与N,N-二甲基甲酰胺反应生成醛类化合物105；

(5)醛类化合物105在还原胺化条件下反应得到甲胺类化合物106；

(6)甲胺类化合物106中的胺在碱性条件下取代2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯301中的氯生成中间体一化合物107；

(7)中间体一化合物107与6-甲胺基吡啶-3-硼酸盐酸盐204耦合生成中间体二化合物108；

(8)中间体二化合物108与羟胺反应得到式I所示化合物1；

反应路线如下：

其中：6-甲胺基吡啶-3-硼酸盐酸盐204通过以下方法制备：

(A)将2,5-二溴吡啶201与甲胺反应得到5-溴-2-甲胺基吡啶202；

(B)5-溴-2-甲胺基吡啶202中的氮用保护基保护得到氮被保护的中间体三化合物203；

(C)中间体三化合物203的溴先转化成硼酸酯，再水解后得到6-甲胺基吡啶-3-硼酸盐酸盐204；

反应路线如下：

3.根据权利要求2所述的噻吩嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氰酸盐为氰酸钾或氰酸钠；

步骤(2)中，所述氯化剂为三氯氧磷，五氯化磷，或氯化亚砜；

步骤(4)中，所述有机锂试剂为正丁基锂或二异丙基氨基锂；

步骤(8)中，所述羟胺为游离羟胺或盐酸羟胺；

步骤(B)中，所述保护基为叔丁基氧羰基；

步骤(C)中，所述中间体三化合物203与硼酸三异丙酯反应，将中间体三化合物203中的溴转化为硼酸酯。

4.根据权利要求2所述的噻吩嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，中间体一化合物107与6-甲胺基吡啶-3-硼酸盐酸盐204反应时，还加入钯催化剂，所述钯催化剂为醋酸钯。

5.根据权利要求2所述的噻吩嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(8)中，中间体二化合物108与羟胺反应结束后，将反应体系的pH调至10.6-11.0，对得到的式I所示化合物1进行纯化。

6.根据权利要求2所述的噻吩嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，甲胺类化合物106反应生成中间体一化合物107的反应条件为：在20-30℃下以乙腈为溶剂，加入的碱为二异丙基乙胺，该二异丙基乙胺的加入量为反应所需理论量的5-8倍。

7.权利要求1所述的噻吩嘧啶类化合物的药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，按照权利要求2-6任一项的制备方法得到式I所示的噻吩嘧啶类化合物后，通过下述方法制备得到该噻吩嘧啶类化合物的药学上可接受的盐：

式I所示的噻吩嘧啶类化合物与盐酸甲醇溶液反应生成其盐酸盐。

8.权利要求1所述的噻吩嘧啶类化合物药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的噻吩嘧啶类化合物药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为结肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌和恶性血液肿瘤。

10.根据权利要求9所述的噻吩嘧啶类化合物药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述恶性血液肿瘤为急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病和淋巴瘤。

11.一种药物组合物，其特征在于，包括作为活性成份的权利要求1所述的噻吩嘧啶类化合物药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。