[发明专利]一类氟代2-吲哚酮衍生物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体地说是一类氟代2-吲哚酮衍生物及其药理活性和药学用途。该化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤或癌症和/或抗血管生成等疾病。 

背景技术

恶性肿瘤严重影响人们的身体健康，现已成为导致人类死亡的第二大病因，仅次于心脑血管疾病。据世卫组织统计，全世界每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上，每年全球肿瘤死亡总数达700万人。随着环境污染的加重，癌症发病率正在逐年提高，呈多发态势，世卫组织2014报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人，死亡人数也将由每年600万增加至1000万。2012年，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％，癌症已经成为我国城乡居民死亡的首要原因。肿瘤不仅严重威胁着人民群众的身体健康，给病人和病人家庭带来经济损失，而且还会给国家和社会造成沉重的负担。寻找高效、低毒、可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的新型抗肿瘤药物已成为抗肿瘤药物研发的重要方向。 

吲哚类化合物是杂环化合物中十分重要的一类，在自然界中分布广泛，其中2-吲哚酮及其衍生物就是一类含有吲哚结构的化合物，具有清热镇痛、降血压、抗组胺、调节受体激酶和抗肿瘤等药理活性。如天然来源的靛玉红对多种肿瘤有明显的抑制作用，但溶解性较差，脂溶性也不好，影响了其临床应用。人们通过化学合成的方法合成了一系列2-吲哚酮类衍生物，发现该类化合物物具有很好的抗酪氨酸激酶活性并具有靶向抗肿瘤活性。各国学者及医药公司从最初的SU5416，发展了一批已经上市药物或正在临床实验2-吲哚酮类衍生物药物，如SU11248(Sunitinib)、SU11274、PHA665752，它们都具有良好的抑制酪氨酸激酶抑制活性，具有靶向抗肿瘤活性，并且副作用较小等优点。 

目前对2-吲哚酮衍生物的一些文献和发明专利主要是在3位接入含氮的杂环。文献报道将氟原子引入药物分子可以改善药物的药理活性、改善药物物理性质等物理性质。本发明在2-吲哚酮3位接入具有氟代芳香环，现有技术中没有本发明提供的氟代2-吲哚酮衍生物及其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有该类衍生物或其药物组合物应用在制备或治疗各种因素引起的肿瘤或抗血管生成等疾病药物中的报道。 

发明内容

本发明涉及药物技术领域，具体地说是一类氟代2-吲哚酮衍生物、其制备方法及其药理活性和药学用途。该化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤、癌症和血管生成等疾病。 

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下： 

本发明设计合成了一系列氟代2-吲哚酮衍生物，其化学结构通式(Ⅰ)如下所示： 

其中R₁为H或F或CF₃或OCF₃，R₂为H或F或CF₃或OCF₃，，R₃为H或F或CF₃或OCF₃，R₄为H或F或CF₃或OCF₃，R₅为H或F或CF₃或OCF₃。 

本发明提供的化合物(Ⅰ)通过体外抗肿瘤和抗血管生成活性测试结果显示，所述化合物具有较好的抗肿瘤和抗血管生成活性，可以用来研制开发为新型抗肿瘤和抗血管生成药物。 

本发明提供了化合物1：R₁为H，R₂为CF₃，R₃为H，R₄为CF₃，R₅为H，结构如下所示： 

中文名：3-(3,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺； 

英文名：3-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzylidene)–N-(4-bromophenyl)–2–oxoindoline–5–sulfonamide；