[发明专利]一种靶向可控释放砷剂药物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种靶向可控释放砷剂药物的制备方法，特别是一种用多孔纳米二氧化硅为壳体，包覆吸附砷剂的磁性四氧化三铁核，可实现砷剂靶向长效缓释药物的制备方法，属于精细化工和纳米技术领域。

背景技术

三氧化二砷是中药砒霜的主要成分，在中药中应用已久，具有安全相对低毒的特点，有望成为新的高效低毒的抗癌药物，砷主要通过抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡发挥抗癌作用，并且具有逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药的作用。砷对癌的作用具有两面性，即在正常情况下砷对癌具有抑制作用，而长期摄入超过机体耐受量的砷化物后又具有致癌性。世界卫生组织规定砷的最大容许食入量为每天每公斤体重 0.5毫克。由于对砷的恐惧和不断限制对砷的使用，人群实际砷摄入量比世界卫生组织提出的标准要低得多，人群砷的缺乏或不足,对健康也是不利的。对于严重疾病治疗往往需要较大剂量，砷剂药物使用剂量控制是发挥疗效和降低毒性的关键。采用磁性纳米二氧化硅包覆砷剂药物是一种实现砷剂靶向可控释放最简便易行的方式。

中国专利CN103919803（2014-07-16）公开一种装载砷剂的抗癌纳米药物及其制备方法，装载砷剂的抗癌纳米药物包括亚砷酸盐复合物和载体，所述亚砷酸盐复合物装载在载体上，亚砷酸盐复合物由As离子与大Mn，Fe，Ni，Zn，Pt，Co，Pb等中的一种过渡金属离子形成；所述载体为具孔结构二氧化硅纳米材料。该发明提供了具孔结构的二氧化硅负载镍和砷、锰和砷的实施例，但其制备方法复杂，并需要特异的靶向试剂，砷剂药物释放速度不易控制在人体耐受量。

中国专利CN101695501（2010-04-21）公开一种纳米尺寸亚砷酸的壳聚糖包载体及其制造方法，用“一步法”实现亚砷酸预分散中间体制备、活性纳米壳聚糖三维网络胶体制备、活性纳米壳聚糖三维网络胶体对纳米亚砷酸包载等三个高难度反应的一体化工艺，制造的壳聚糖包载体中纳米亚砷酸粒子主区粒径分布为20-50nm，显示亚砷酸特征；优点是生物利用度高、增强缓释性、减少用药量、毒副作用低、增强抗癌疗效。该发明以壳聚糖为载体，生物相容性好，但壳聚糖的稳定性差，该发明砷剂药物也不具备靶向可控释放功能。

中国专利CN1857728（2006-11-08）公开一种磁性聚乳酸一羟基乙酸氧化酚砷纳米微球及其用途，首先通过超声乳化一溶剂挥发法制备磁性聚乳酸一羟基乙酸氧化酚砷纳米微球，微球以四氧化三铁、氧化酚砷为内核，以聚乳酸一羟基乙酸共聚物包裹层为壳层，在肝癌病变区外加磁场，使得磁性纳米药物大部分集中在肝癌区，达到体内靶向给药效果，可较大的提高肝脏靶点的药物浓度，提高氧化酚砷抗肝癌疗效，从而减少药物全身毒副反应。该发明砷剂药物制备方法复杂，并需要特异的氧化酚砷试剂。

发明内容

靶向可控释放砷剂药物的载药量和释放速度由多孔纳米二氧化硅壳体和吸附砷剂药物的磁性四氧化三铁核的性能共同决定。目前制备磁性纳米SiO₂的方法包括：（1）在水溶液中加入表面活性剂和Fe₃O₄磁粉作模版剂，在其上包覆纳米SiO₂前驱体，水解形成核壳结构多孔纳米二氧化硅；（2）多孔纳米二氧化硅上包覆磁性Fe₃O₄溶胶，（3）制备纳米SiO₂和纳米Fe₃O₄混合溶胶，凝胶后得到磁性药物载体。如果砷剂药物载体具有磁性，砷剂药物就能在磁场的引导下到达目标组织，实现靶向给药，避免药物伤害其他器官和提高治疗效率。

本发明针对现有磁性纳米二氧化硅作为砷剂药物载体时释放速度不易稳定控制的问题，采用将砷剂药物和多孔磁性Fe₃O₄共沉淀，将砷剂药物吸附在磁性Fe₃O₄表面和内部，延缓其释放速度；再用多孔纳米二氧化硅对砷剂药物进行包覆，从而实现砷剂药物长效缓释和可控释放，还可用聚乙烯吡咯烷酮高分子溶胶对砷剂药物表面处理提高其生物相容性。本发明采取的技术方案包括负载砷剂药物磁性Fe₃O₄核的制备、纳米二氧化硅包覆磁性砷剂药物的和砷剂药物的表面处理三个步骤，具体实施步骤为。