[发明专利]一种罗米地辛的新晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域。更具体的说，本发明涉及一种罗米地辛新晶型以及该新晶型的制备方法和用途。

技术背景

恶性肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一。长期以来，肿瘤治疗一直是医学界研究的重大课题，寻找治疗恶性肿瘤的新药更是药物研究人员的首要任务。在抗肿瘤药物中，研究和开发非细胞毒的具有选择性的抑制癌细胞生长的药物是目前抗肿瘤药物的研究重点。近年来，一类锌离子依赖性的金属蛋白酶——组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylases，HDACs)成为抗肿瘤药物研究的热点。

罗米地辛(romidepsin)又名FK228和FR901228，是一种HDAC抑制剂。HDACs在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基，导致基因表达的调节。HDACs还脱去乙酰基非-组蛋白蛋白，例如转录因子。在体外，罗米地辛引起乙酰化组蛋白的蓄积，和诱导细胞周期停止和某些癌症细胞株凋亡有IC50值在纳克分子范围。2009年11月9日，美国食品药品监督管理局批准罗米地辛注射药物上市销售，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)。其他适应症，如乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌，处于II期临床研究阶段。

罗米地辛是由四个氨基酸基团(D-缬氨酸、D-半胱氨酸、脱氢α-氨基丁酸和L-缬氨酸)和3-羟基-7-疏基-4-庚烯酸组成的，包含酰胺和酯键的缩酚酸肽类天然产物，其结构式如下：

1994年，Ueda等(J.Antibiot.1994，47(3)：301-10.)首次从青紫色素杆菌(Chromobacterium violaceum)发酵液中分离得到的。中国专利CN201310087484.3公开了一株新的产罗米地辛的紫色杆菌菌株，该菌株命名为紫色杆菌(Chromobacterium sp.)HS-13-94，保藏编号为CGMCC No.6247。罗米地辛除了利用上述发酵制备得到外，还可以通过合成或半合成的方法来制备得到。Kahn等人(J.Am.Chem.Soc.1996，118：7237-7238)报道的罗米地辛全合成涉及14个步骤，总收率为18％。专利CN201210579007.4公开的罗米地辛制备方法产品纯度大于99％，总收率大于30％。

美国专利US7611724B2公开了罗米地辛的晶型A和晶型B。国际专利申请WO2012009336公开了罗米地辛的晶型C、D、E、F、H、I、J、K、L和N，同时还公开了其非晶形式。

对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质，这些直接影响到原料药和制剂的质量。因此，尽管已报道了罗米地辛的诸多晶型，但仍有必要进一步开发在某些方面具有更加优异性质的新晶体，而本发明涉及一种稳定的罗米地辛新晶型，命名为晶型O。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种新颖的罗米地辛晶型O。

本发明所述的罗米地辛晶型O，使用Cu-Kα辐射，以20角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.82±0.20°、9.69±0.20°、10.86±0.20°、11.12±0.20°、18.43±0.20°、18.65±0.20°、21.30±0.20°和23.91±0.20°。

优选的，使用Cu-Kα辐射，本发明所述的罗米地辛晶型O以20角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：14.34±0.20°、17.55±0.20°、19.56±0.20°、20.23±0.20°、21.93±0.20°、24.31±0.20°、26.46±0.20°和26.99+0.20°。

更优选的，使用Cu-Kα辐射，本发明所述的罗米地辛晶型O以20角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：9.33±0.20°、13.49±0.20°、14.64±0.20°、20.73±0.20°、20.99±0.20°、21.58±0.20°、27.87±0.20°、29.28±0.20°、29.77±0.20°、30.65±0.20°、33.92±0.20°和35.74±0.20°。

优选的，本发明所述的罗米地辛晶型O的20角度、d值和相对强度数据如下表1所示：表1