[发明专利]一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种硼氢化钠及其助剂还原(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的方法。 

背景技术

伊伐布雷定(Ivabradine)是由瑞士瑟维尔公司(又称施维雅公司)研发的用于治疗禁用或不耐受β-受体阻滞剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛的药物。其化学名为：(+)-3-[3-[N-[4,5-二甲氧基苯并环丁烷基-1(S)-甲基]-N-甲基氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂                                                  -2-酮盐酸盐。 

伊伐布雷定是超极化激活的环核苷酸门控离子通道(If)选择性阻滞剂，属于HCN(hyperpolarization activated cyclic nucleotidegated)离子通道家族。If电流是一种心脏起搏电流，主要参与心肌细胞舒张期的除极化过程，在心律的形成和自动调控方面起重要作用。因而特异性阻断这一通道可减慢心律，从而降低发生心血管疾病的危险。伊伐布雷定作为特异性If电流阻滞剂，其选择性(它只与If通道而不与其它通道相互作用)和特异性(它电流-依赖而不是电压-依赖)均使它安全有效地应用于需要独立地减慢心律的种种病理情况，故而在冠心病的治疗中颇有前景，为冠心病的药物治疗提供了一个全新的视角。此方法存在明显的缺陷：制备过程中使用毒性较大的氯甲酸乙酯试剂，并且需要两步还原，其中的氰基还原比较困难，要用硼烷等毒性大、难以操作的试剂，反应难以控制，后处理复杂，难以实现工业化。 

中国专利CN 102249937 A公开了一种还原(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的方法，具体水工艺如下。 

该方法所采用的还原剂为四氢锂铝、硼烷、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或三氟醋酸硼氢化钠，优选为四氢锂铝和三氟醋酸硼氢化钠。但该方法反应条件苛刻，不适合大规模生产。 

中国专利CN101671265 A也报道了一种还原(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的方法，其具体方法是采用硼氢化钠/碘，将(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷还原成胺。但该方法收率低。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种PdCl₂/NaBH₄还原(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的方法，本方法相对于四氢锂铝、硼烷、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三氟醋酸硼氢化钠或硼氢化钠/碘法，转化率高，反应条件温和，适合规模化和连续化生产。 

本发明的所述方法主要包括以下反应步骤：在惰性气体的保护下，将4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷溶于无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢加入PdCl₂/NaBH₄，滴加完毕后，缓慢升温至30-50℃，反应2-3小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃，经碱液洗涤，萃取，干燥，得到淡黄色油状物。 

在本发明的所述方法中，所述NaBH₄与4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷的摩尔比为1-3:1。 

在本发明的所述方法中，所述PdCl₂与NaBH₄的摩尔比为1:100-200。 

在本发明的所述方法中，所述反应溶剂为四氢呋喃。 

在本发明的所述方法中，优选PdCl₂/NaBH₄滴加完毕后，缓慢升温至40℃。 

在本发明的所述方法中，所述反应时间为2-3小时，优选3小时。 

在本发明的所述方法中，所述干燥用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。 

在本发明的所述方法中，所述惰性气体为氮气。 

在本发明的所述方法中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾。 

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式仅仅用于例举之用，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定。 

实施例1