[发明专利]一种合成帕洛诺司琼代谢物的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种合成帕洛诺司琼代谢物(3aS,3’S)-2-[-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧-1H-苯并[de]异喹啉氮氧化物的新方法。

背景技术

抗癌的化疗和放疗的恶心和呕吐副作用是普遍的和长期的问题。盐酸帕洛诺司琼(式V)对抗中度或高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心和呕吐、手术后引起的恶心和呕吐具有非常有效的作用。盐酸帕洛诺司琼化学名(3aS,3’S)-2-[-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧-1H-苯并[de]异喹啉盐酸盐(CAS号：119904-90-4)，其经验式为C₁₉H₂₄N₂O﹒HCL，分子量为332.87，由瑞士Hlesinm公司研制，于2003年9月在美国上市，盐酸帕洛诺司琼在美国作为商标为的无菌注射液出售，形式为含有0.075或0.25mg盐酸帕洛诺司琼的无菌单位剂量小瓶。盐酸帕洛诺司琼也以口服给药的含有0.5mg盐酸帕洛诺司琼的软凝胶剂型出售。盐酸帕洛诺司琼的化学结构式如下式V所示：

帕洛诺司琼在给予哺乳动物时代谢为新的化合物(3aS,3’S)-2-[-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧-1H-苯并[de]异喹啉氮氧化物(帕洛诺司琼氮氧化物)，根据文献报道(WO2011058427，Palonosetron Metabolites)，氮氧化物作为帕洛诺司琼重要的代谢产物，对于研究帕洛诺司琼的代谢过程，以及寻找具有更高药物活性的分子具有十分重要的意义；同时，其也可以辅助研究帕洛诺司琼的降解过程，对于控制帕洛诺司琼的产品质量同样具有十分重要的意义。因此，开发(3aS,3’S)-2-[-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧-1H-苯并[de]异喹啉氮氧化物的合成方法，是十分有药物研究价值的工作，同时对于控制药品质量和保证药品消费者的用药安全意义重大。

申请号为201080051504.6的发明专利公开了一种帕洛诺司琼的代谢物及其制备方法，制备路线如下所示：

通过两步合成方便地制备，所述合成包括(1)使式X的酸或酸衍生物或式Xa的稠环双环化合物转化为式XI的取代酰胺，以及(2)使所述酰胺与甲酰化试剂在强碱的存在下反应，然后酸化以形成式XII的化合物(存在可选键的化合物)，随后通过H₂还原制备得到帕洛诺司琼的代谢物(不存在可选键的化合物)，但该方法操作较复杂。

文献(WO2011058427，Palonosetron Metabolites)中指出，可以采用含有奎宁环氧化物结构(如式Ⅶ所示)的起始原料，参照帕洛诺司琼的四步合成方法进行制备，但未明确给出具体的氮氧化物的合成方法及操作步骤。

针对制备奎宁环氧化物结构(如式Ⅵ和Ⅶ所示)，文献中(Tetrahedron，1998，54，7831-7842.)报道了使用含氟氮氧杂环丙烷氧化剂，在低温-60℃下可以对奎宁环进行选择性氧化，但是该方法中使用的氧化剂的制备复杂，反应条件苛刻，温度低，不易操作，因此该方法的诸多缺陷限制了其的应用。

文献中(Chemical Communications,2006,43,4545-4547.)也报道了用臭氧氧化奎宁环上的氨基的方法，能够以较高收率得到相关产物。但是该方法中臭氧制备和使用均需要特殊装置，操作复杂，不便于进行放大制备。

目前，文献中报道的获得奎宁环氧化物的方法均要求比较苛刻，且现有技术中采用奎宁环氧化物作为起始原料进行合成3aS,3’S)-2-[-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧-1H-苯并[de]异喹啉氮氧化物存在的共同缺点是：原料不易得，步骤长，不能放大，成本昂贵。

发明内容