[发明专利]一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的化学合成方法，具体涉及一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法。

背景技术

16ɑ-羟基泼尼松龙，英文名16alpha-hydroxyprednisolone，化学名为：11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是不含卤素的肾上腺皮质激素类药物的重要医药中间体，是用于制造地奈德、布地奈德、环索奈德和曲安奈德等治疗支气管炎症和哮喘类疾病类药物的基础原料，市场前景非常广阔。

化合物16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法，目前的制备工艺主要有两种，一种方法以泼尼松龙为起始原材料，经环酯、水解、酰化、消除和氧化等多步反应制得，这种方法存在起始原料泼尼松龙价格较高，反应步骤较长且反复重复，成本较高。

另一种是以醋酸泼尼松为原材料，通过消除、氧化、缩合保护、还原、水解和脱保护水解等步骤制得，其反应式如下：

这种方法存在工业化工艺生产过程中对设备要求高，为还原11位羰基，同时保护20位和3位羰基，步骤较为繁琐，反应过程中产物较杂，中间控制困难，脱保护过程中伴随产生重大重要的大气污染物二氧化氮，收率偏低生产成本太高等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法，它简化了多步保护和脱保护、反应条件温和、原料易得、生产成本低、产品质量稳定、对环境污染少、收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：一种16ɑ-羟基泼尼松龙的制备方法，以化合物I醋酸泼尼松为起始原料，包括以下步骤：

A)酯化反应：将化合物I加入酯化溶剂中，在第一催化剂作用下用酯化剂对17位ɑ羟基进行酯化，反应得化合物II；具体为，将化合物I投入酯化溶剂中，搅拌，控制反应温度，投入酯化剂，第一催化剂，恒温反应，反应毕，加入水中止，减压浓缩至无溶剂，水析，抽滤干燥，得化合物II；

B)还原反应：将化合物II加入还原溶剂中，在保护剂的作用下用还原剂对11位羰基进行还原，反应得化合物III；具体为，将化合物II投入还原溶剂中，搅拌，控制温度，加入保护剂，分批加入还原剂，反应毕，加入冰醋酸调PH至6～7，减压浓缩至干，水析，过滤干燥，得化合物III；

C)消除反应：将化合物III加入消除溶剂中，用消除剂对17位酯进行消除，反应得化合物IV；具体为，将化合物III投入消除溶剂中，加入消除剂，搅拌，控制温度，反应毕，水析，过滤干燥，得化合物IV；

D)氧化反应：将化合物IV加入氧化溶剂中，在第二催化剂的作用下用氧化剂对16(17)位双键进行阶段性氧化，反应得化合物V；具体为，将化合物IV投入氧化溶剂中，搅拌，控制温度，加入第二催化剂，滴加氧化剂，反应毕，加入偏重亚硫酸钠水溶液中止，分层，溶剂层减压浓缩至干，水析，过滤干燥，得化合物V；

E)水解反应：将化合物V加入水解溶剂中，用无机碱对21位醋酸酯进行水解，反应得终产物VI，11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即16ɑ-羟基泼尼松龙；具体为，将化合物V投入到水解溶剂中，氮气保护，搅拌，控制温度，快速滴入无机碱溶液，控温反应1h，反应毕，加入冰醋酸调PH至中性，减压浓缩至干，水析，过滤干燥，得目标化合物VI粗品，将化合物VI粗品投入到氮气置换过的甲醇和二氯甲烷中，溶清，加入活性炭脱色，重结晶，过滤干燥，得化合物VI成品，即11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即16ɑ-羟基泼尼松龙。

其工艺路线如下：

其中：R为-COCH3或-CO(CH2)nCH3，n＝1～5。

进一步的，所述酯化溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷等低级氯代烷中的一种或多种；所述酯化剂为醋酸酐、丙酸酐等低级脂肪酸酐中的一种或多种，所述第一催化剂为对甲苯磺酸、浓硫酸、高氯酸等有机强酸、无机强酸中的一种或多种；或所述酯化剂为乙酰氯、丙酰氯等低级脂肪酰氯中的一种或多种，所述第一催化剂为吡啶、咪唑等有机碱中的一种或种；所述酯化反应的反应温度为0～80℃，优选40～80℃。