[发明专利]一种制备普拉克索中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉克索中间体的制备方法。

背景技术

普拉克索于2007年在我国上市，可高度选择性作用于多巴胺D2受体，用于治疗早期和晚期的帕金森疾病。(S)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑是制备盐酸普拉克索的重要中间体。

关于盐酸普拉克索的合成文献中，J.Med.Chem.30(3),494-498(1987)公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，该方法以S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5-6,7-四氢苯并噻唑为原料，在四氢呋喃中通氮气保护下，与四氢呋喃的硼烷溶液反应而得到S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5-6,7-四氢苯并噻唑，如反应式一所示。该方法存在以下缺点：①使用的硼烷为无色剧毒气体，易燃、易爆、易水解，稳定性差，不易保存运输，容易造成安全事故，不适合工业化生产。②硼烷的四氢呋喃溶液自制方法复杂，重复性差，不同批次制得的溶剂硼烷的含量不一致，难以工业化大量制备。③目前，国外有制药公司出售质量较好的硼烷四氢呋喃溶液，但价格非常昂贵，若购买该试剂进行试验，将会使原料成本大大增加。

反应式一：

中国专利CN101622235A公开了以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与邻硝基苯磺酰氯在四氢呋喃中反应得到(S)-N-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-6-基)-2-硝基苯磺酰胺，然后在碳酸钾、乙腈、溴丙烷条件下得到(S)-N-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-6-基)-2-硝基-N-丙基苯磺酰胺，在碳酸钾、DMF、巯基乙酸条件下得到(S)-2-氨基-6-(N-丙氨基)4,5,6,7-四氢苯并噻唑，如反应式二所示。该方法缺点在于：①反应中用到邻硝基苯磺酰氯，该物料不易储存，容易潮解，不利于工业化生产。②反应收率低，生产成本偏高。

反应式二：

WO2006070349A2中公开了以(S)-2,6-二胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料，与正丙醛反应，再经三乙酰氧基硼氢化钠还原得到S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5-6,7-四氢苯并噻唑，如反应式三所示。该文献制备方法存在的问题是：①三乙酰氧基硼氢化钠价格昂贵。②工艺不够稳定，杂质过多，较难纯化。③收率较低。

反应式三：

中国专利CN200510055212公开了以S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，在惰性气体保护下，在THF中与硼氢化钠和BF3乙醚溶液反应，分离出S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5-6,7-四氢苯并噻唑。该工艺缺点如下：①用硼氢化钠和BF3乙醚溶液为还原体系，因该体系是固-液非均相反应，反应较慢，收率偏低，最高达68％。②使用的硼氢化钠价格高于硼氢化钾。③该反应体系原料反应不完全，获得的中间体对后续制备的终产物的纯度产生影响，会导致终产物纯度偏低。

金华，李建其.盐酸普拉克索的合成研究，中国药物化学杂志，2011，21(6)：430-432公开了盐酸普拉克索的合成研究中使用了对乙酰氨基环己醇经Jones试剂氧化制得对乙酰氨基环己酮，经溴素溴化后与硫脲环合得到2-氨基-6-乙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，再经浓盐酸水解、拆分、丙酰化和还原等反应制得普拉克索。其用到的还原剂为氯化锌和硼氢化钾，氯化锌会造成金属残留，且该方法反应条件苛刻。

综上所述，已报道的5种制备S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5-6,7-四氢苯并噻唑的方法均存在一定的技术缺陷，不利于工业化大规模生产。

在有机合成中遇到反应速度慢，收率低的水-有机溶剂的液-液非均相反应体系，可以通过加入相转移催化剂来促使反应发生，但是本领域技术人员认为固-液非均相反应体系因固体的分散形式为粉末，不宜使用相转移催化剂。因此，把相转移催化剂应用到制备普拉克索中间体的制备工艺中，来提高收率和缩短反应时间，国内外尚未见报道。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术的不足，提供了一种普拉克索中间体的制备方法，解决了目前反应时间长、收率普遍较低、工艺稳定性差、反应选择性低、中间体粗品难纯化、制备成本高的问题。

为了解决上述系列技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：