[发明专利]5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种他汀类衍生物，具体来说是一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法。

 

背景技术

   大量研究表明HMG-CoA还原酶抑制剂有很多方面的应用。其中最著名的HMG-CoA还原酶抑制剂当属氟伐他汀﹑匹伐他汀﹑瑞舒伐他汀等他汀类有机小分子化合物，它们已成为家喻户晓的降血脂良药。

5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐，其结构式如下：

，其中R1为氢原子，钠﹑钾﹑钙或锂，其中R₂ 为

、或者、或者、或者、或者，其中R₃ 为脂肪族链状烷基、环烷基﹑芳香基团，所述的脂肪族链状烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，所述的环烷基为环己基、环戊基、螺[5，5] 十一烷基或脱氢萘环基，所述的芳香基团为含取代的苯基、吡啶基﹑苯并呋喃基﹑吲哚﹑喹啉。

以前我们对氟取代的3，5-二羟基羧酸化合物及其制备方法进行过专利申请(公开号为CN 102153463 A)。其制备方法包括六步反应：即运用了含氟砌块法，通过醛1和溴二氟乙酸乙酯2的Reformatsky反应得到β- 羟基乙酯3后再在二异丙胺、丁基锂的作用下与乙酸某酯作用得到化合物4 ；化合物4经硼氢化钠还原得到化合物5； 化合物5 再经双羟基保护得到4位偕二氟取代的1，3-二氧六环的庚烯酸叔丁酯；4位偕二氟取代的1，3-二氧六环的庚烯酸叔丁酯再经盐酸，氢氧化钠作用即得4位偕二氟取代的3，5- 二羟基羧酸化合物。其反应制备路线如下：

这个系列的化合物在活性测试中展现了优良的抑制HMG-CoA还原酶的活性。特别是（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉-基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸比已上市的匹伐他汀具有更好的抑制活性，市售的匹伐他汀的IC₅₀值为6.8nM， 而我们制备的偕二氟取代的匹伐他汀类似物即（E）-7-［2- 环丙基-4-(4- 氟苯基)-3- 喹啉-基］-3，5-二羟基-4，4-二氟-6-庚烯酸的IC₅₀值达为4.7nM。 

这个系列化合物都具有5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的结构特征， 但以往的合成步骤多达6步， 并且操作较复杂，产率较为低下。基于上述原因，非常有必要开发一种反应步骤少﹑操作相对简单﹑收率较高﹑更加经济高效的5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸的制备方法。

 

发明内容

针对现有技术中的上述技术缺陷，本发明提供了一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法，所述的这种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法解决了现有技术中的制备工艺操作复杂、产率低下的技术问题。

本发明提供了一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，包含如下步骤：

(1) 一个制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤，在所述的制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，分别称取醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉，所述的醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉的摩尔比为1: 2~4 : 2~4 ，通过醛和溴二氟乙酸乙酯的瑞福马斯基反应得到3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯，所述的醛的结构式为

、或者、或者、或者、或者，其中R₃ 为脂肪族链状烷基、环烷基﹑或者芳香基团；

(2) 一个制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂，所述的3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂的摩尔比为1: 2~4 : 2~4，在二异丙基氨基锂作用下，3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯与乙酸叔丁酯进行克莱森酯缩合反应，得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯；