[发明专利]5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法

权利要求书

1.一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于包含如下步骤：

(1) 一个制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤，在所述的制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，分别称取醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉，所述的醛、溴二氟乙酸乙酯和锌粉的摩尔比为1: 2~4 : 2~4 ，通过醛和溴二氟乙酸乙酯的瑞福马斯基反应得到3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯，所述的醛的结构式为

、或者、或者、或者、或者，其中R₃ 为脂肪族链状烷基、环烷基﹑或者芳香基团；

(2) 一个制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂，所述的3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂的摩尔比为1: 2~4 : 2~4，在二异丙基氨基锂作用下，3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯与乙酸叔丁酯进行克莱森酯缩合反应，得到5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯；

(3) 一个制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤，在所述的制备5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯的步骤中，分别称取5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠，所述的5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氢化钠的摩尔比为1: 2~3 ，5位取代的5-羟基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯经硼氢化钠还原得到5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯； 

(4) 一个制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤，在所述的制备5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐的步骤中，称取5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯和金属氢氧化物，所述的3，5-羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯和金属氢氧化物的摩尔比为1 : 3~5 ，先将5位取代的3，5-二羟基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯与金属氢氧化物反应得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基-羧酸金属盐。

2.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：所述的脂肪族链状烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。

3.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：所述的环烷基为环己基、环戊基、螺[5，5] 十一烷基或脱氢萘环基。

4.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：所述的芳香基团为含取代的苯基、吡啶基﹑苯并呋喃基﹑吲哚﹑或者喹啉。

5.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：所述的金属氢氧化物为氢氧化钠﹑氢氧化钾﹑氢氧化钙或氢氧化锂。

6.如权利要求1所述的一种5位取代的4，4-二氟-3，5-二羟基羧酸金属盐的制备方法，其特征在于：在所述的制备3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯的步骤中，称取活化过的锌粉，按照每mmol锌粉中加入1~3ml的四氢呋喃比例称取无水四氢呋喃， 将锌粉和四氢呋喃加入到一反应容器中，在搅拌下，加热回流，使锌粉悬浮于四氢呋喃上，随后冷却至室温，向反应体系中滴加采用无水四氢呋喃稀释的二氟溴乙酸乙酯，滴加完毕后充分搅拌，继续滴加四氢呋喃溶解的醛，滴加完毕后加热回流反应，TLC点板追踪显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，反应后的混合液倒入布氏漏斗抽滤，去除锌粉，用乙酸乙酯润洗滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，加入饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂，用层析柱分离，得到黄色油状液体，即为3位取代的3-羟基-2，2-二氟-羧酸乙酯。