[发明专利]一种前列地尔冻干乳及其制备方法

说明书

一种前列地尔冻干乳，包含前列地尔，磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，注射用油，冻干保护剂，其重量配比如下，前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为2000～20000份，乳化剂的量为400‑4000份，磷脂酰甘油的重量为12‑120份，冻干保护剂的量为6000‑60000份。所制备的产品质量稳定性更好，包封率提高，并且冻干前后乳粒没有明显变化。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种前列地尔脂肪乳冻干制剂。

背景技术

前列地尔注射液最先在日本上市，采用了脂肪乳载药技术，由药物、大豆油、精致蛋黄卵磷脂、油酸、甘油和pH调节剂组成，其制备方法是将药物溶于脂肪油中，以精致卵磷脂为乳化剂，油酸为辅助乳化剂，经高压均质制成O/W型载药脂肪乳，乳粒平均粒径200nm。前列地尔注射液采用脂肪乳的载药方式，将药物包封于油相中，大大减少了刺激性的发生。其具有以下优点：(1)靶向性：对炎症部位血管壁的亲和力更高，能在动脉粥样硬化血管、高血压血管壁上沉积，针对病变部位发挥疗效，而对正常血管的影响很少，大大降低副反应发生率，被誉为“药物导弹”。(2)长效性：前列地尔普通粉针剂的体内半衰期仅3～5分钟，将其制成脂微球后，可以维持12～24小时释放药物，发挥药效。(3)高效安全性：前列地尔脂肪乳临床用量仅为传统粉针制剂的1/5～1/10，即可达到更好的治疗效果；前列地尔不良反应发生率仅为传统粉针制剂的1/10。

由于前列地尔注射液以乳液的形式存在，仍有一部分药物会遇水而发生降解，产生以下质量问题：(1)前列地尔注射液的降解产物PGA₁的含量高达60％(国家标准WS1-(X-041)-2002Z-2008)；(2)有效期短，只有12个月(0～5℃)。

为此，将前列地尔注射液做了进一步的改进，将其改剂型制成无菌冻干制剂一前列地尔冻干乳，减少了药物与水的接触，增加其稳定性。目前已上市产品是重庆药友生产的注射用前列地尔干乳剂，其主要成分是乳糖、蛋黄卵磷脂、枸橼酸钠、油酸钠、大豆油及甘油，其在阴凉处(小于20℃)保存的有效期也只有12个月。

专利文献CN1562041公开了一种冻干前列地尔乳剂及其制备方法，其含有前列地尔，注射用油，乳化剂，稳定剂，甘油，防腐剂，其pH范围为4～9，该专利文献公开的是前列地尔冻干乳剂，其除了使用磷脂之外，还使用非离子表面活性剂，泊洛沙姆，吐温之类的表面活性剂，所制备的产品与本产品完全不一致。

专利文献CN1903206公开了一种前列地尔冻干乳剂及其制备方法，每1000毫升乳剂中药用辅料的重量百分比为，注射用油0.01～1％，乳化剂0.01～5％、稳定剂1～6％、冻干保护剂1％～20％；pH范围4～9(实施例中pH范围4.21～5.43)。其研究发现前列地尔乳液的稳定性非常差，不仅糖类物质不能保证在生产过程中不破乳，同时，糖类冻干保护剂的复乳效果未达到微乳注射剂的要求。其采用人血白蛋白与糖类物质合用解决了冻干乳剂的制备，所制备的冻干乳剂粒径范围50～600nm。人血白蛋白尽管可以解决冻干保护的问题，但其来源有限，价格昂贵，不适于该产品的临床广泛应用。

专利文献CN 201010168597.2中为解决这一问题，采用环糊精类物质和糖类物质一起做冻干保护剂增加药物的稳定性，其原理是环糊精将药物包裹而增加稳定性，且不说环糊精自身用于静脉注射有一定的肾毒性和溶血性，单说环糊精将药物包裹后，增加了水溶性，药物将以更大的比例分布于水相而不是油相中，因此，在制剂安全性方面存在隐患。CN201310573326.9为解决这一问题，采用特定的氨基酸和糖类物质以一定的比例共同做冻干保护剂。CN201310603102.8采用处方中加入维生素E的方式来改善稳定性。

综上所述，现有技术通过增加表面活性剂、环糊精包合或者增加冻干保护剂的方式来提高前列地尔的稳定性。本品是用于静脉注射给药，上述现有技术中因加入了多种刺激性大的辅料，如环糊精，泊洛沙姆等等，会产生刺激性等不良反应，难免带来安全性隐患。

发明内容