[发明专利]一种伊曲茶碱新的合成方法

说明书

技术领域

本领域属于医药技术领域，具体涉及一种化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(也称伊曲茶碱)新的合成方法。

背景技术

伊曲茶碱(Istradefylline)是由KyowaHakkoKirin(协和发酵麒麟株式会社)公司开发的中枢神经系统疾病药物，首个adenosineA2A受体拮抗剂，其作为治疗帕金森药物已经于2013年5月30日率先在日本上市，上市药品名称：伊曲茶碱片(NouriastTablets)，剂型为20mg的片剂。原研专利US5484920A公布了一种该化合物的制备方法，其中由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的制备方法为：在碳酸钾的催化条件下，化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮与碘甲烷在50℃反应0.5h得到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，收率68％。

李凡、杜玉民在ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(4)中报道了由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮与原研专利相同的合成路线，并对后处理方法做了优化，收率76％。该步反应，文献中报道的方法都是用碘甲烷做甲基化试剂，碘甲烷为中等毒性急性毒性物质，有限资料证明有致癌性和致畸性，容易造成空气和水污染，不利于工业化大生产。

发明内容

发明目的：对上述合成方法进行改进，提供了一种化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮新的合成方法，用绿色环保的碳酸二甲酯替代毒性较大的碘甲烷，反应干净，收率高达82％。

为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案：

一种化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮新的合成方法，其特征在于，包含如下过程：

如权利要求1所述的一种化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮新的合成方法，其特征在于，包含如下内容。

该反应对原研的合成方法进行了改进，由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮与碳酸二甲酯反应，并加入了一种关键性催化剂体系，反应得到化合物式(I)，这种关键性催化剂体系为相转移催化剂-缚酸剂体系。其中相转移催化剂可选择四丁基溴化铵、3A型分子筛、4A型分子筛、5A型分子筛、10X型分子筛、13X型分子筛、NaY型分子筛、CaY型分子筛、冠醚(18-冠-6)、十六烷基三甲基溴化铵，优选NaY型分子筛。其中缚酸剂其中缚酸剂可选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N，N-二异丙基乙胺、五甲基胍、4-二甲胺基吡啶、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选碳酸钾。反应溶剂可选择邻二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙二醇二乙醚，优选N，N-二甲基甲酰胺。反应加入(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、碳酸二甲酯物质的量之比为1∶2-10，优选1∶6。反应温度在100℃-150℃，优选120℃。反应时间0.5-6h，优选1.5h。

采用如上技术方案的本发明，相对于现有的技术有如下有益效果：