[发明专利]一种丁酸氯维地平重要中间体新的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物式(I)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢 -2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯(下文中有时也称为丁酸氯维地 平重要中间体)新的合成方法。

背景技术

丁酸氯维地平(clevidipinebutyrate)，化学名为4-(2，3-二氯 苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基 酯，为二氢吡啶类化合物，是由英国AstraZeneca公司开发的一种超 短效的静脉注射用钙离子通道阻断剂，作为围手术期出现高血压的短 期控制药物。同时，丁酸氯维地平还具有很强的降低脉率的活性，对 全身血管及肺血管也有扩张效果。2002年，Medicines公司从 AstraZeneca公司获得了该产品的授权，并于2008年8月经FDA批 准上市，商品名为Cleviprex，主要用于住院患者的血压控制，包括 急进性高血压的治疗，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术 后的血压控制以及口服降压药无效的高血压患者。

专利CN1049428C中所述的制备方法中，所有中间体均需 经过层析柱纯化。本发明所述的制备方法中，所有中间体均不需经过 任何纯化，直接用于下一步反应，在工业化生产时简化了操作步骤， 降低了成本。同时，由本专利方法得到的丁酸氯维地平重要中间体精 制品HPLC纯度在99％以上。

本文使用的术语“化合物式(I)”为当使用色谱柱由十八 烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6μm*25cm，5μm)的C18HPLC柱， 洗脱剂组成为：流动相A：(66∶34)甲醇-10mmol/L磷酸二氢钠缓冲 盐(用磷酸调节pH至3.0)；流动相B：(70∶30)乙腈-10mmol/L磷 酸二氢钠缓冲盐(用磷酸调节pH至3.0)，检测波长：239nm，流速 1.0ml/min，进样量20μl。按下表进行梯度洗脱时，约16.2分钟洗脱 出纯的化合物：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶 二甲酸单甲酯。

时间(min) A相(％) B相(％) 0 50 50 5 50 50 6 46 54 25 46 54 30 0 100 45 0 100 46 50 50 55 50 50