[发明专利]一种丁酸氯维地平重要中间体新的合成方法

权利要求书

1.一种化合物式(I)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的新的合成方法。

以双乙烯酮和3-羟基丙腈为原料，经缩合得乙酰乙酸-2-氰基乙酯(中间体I)，再与2，3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯经Hantzsch反应得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯(中间体II)，中间体II在碱性条件下水解得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯，并经过打浆纯化，总收率达50～55％，产品纯度高，工艺操作简便，成本低，绿色环保，无毒害。

2.如权利要求1所述的丁酸氯维地平重要中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)乙酰乙酸-2-氰基乙酯(中间体I)的制备：在3-羟基丙腈和少量三乙胺的乙酸乙酯溶液中，滴加双乙烯酮。反应完成后，有机相依次用碳酸氢钠水溶液、纯化水、饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩后得乙酰乙酸-2-氰基乙酯(中间体I)。

2)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯(中间体II)的制备：乙酰乙酸-2-氰基乙酯、2，3-二氯苯甲醛及3-氨基巴豆酸甲酯在有机溶剂中回流。反应完全后，反应液减压浓缩至干，残留物加入二氯甲烷溶解，纯水洗涤，减压浓缩至干4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯(中间体II)。

3)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的制备：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯溶于有机溶剂，加入氢氧化钾及三乙基苄基溴化铵，在一定温度下搅拌至反应结束，反应液减压浓缩干后加入二氯甲烷溶解后水洗，低温下用盐酸溶液调节pH至酸性，析出固体，过滤得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯粗品。该粗品在有机溶剂中加热打浆，趁热过滤，干燥滤饼得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯。

3.如权利要求2所述的乙酰乙酸-2-氰基乙酯制备时投料比为：双乙烯酮∶3-羟基丙腈∶三乙胺＝1∶1～1.5∶0.01～0.05(mol∶mol∶mol)，溶剂比为：双乙烯酮∶乙酸乙酯＝1∶2～3.5(g/mL)。

4.如权利要求2所述乙酰乙酸-2-氰基乙酯的制备方法，其投料顺序为依次加入乙酸乙酯、3-羟基丙腈、三乙胺，最后再将双乙烯酮滴加入反应体系。

5.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯的制备方法，有机溶剂为异丙醇，甲醇，乙醇等，其中优选异丙醇。

6.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯的制备方法，所得产物不经过任何纯化处理，直接用于下一步反应。

7.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的制备方法，有机溶剂为异丙醇，甲醇，二氯甲烷等，其中优选异丙醇。

8.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的制备方法，反应温度为20～85℃，其中优选75～80℃。

9.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的精制，可用于打浆的有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲醇，其中优选乙酸乙酯。

10.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的精制，加热温度为50～60℃。