[发明专利]紫杉醇-嵌段共聚物偶联物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及紫杉醇-嵌段共聚物偶联物、制备方法及其用途。所述嵌段共聚物为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物。所述紫杉醇-嵌段共聚物偶联物可在水中形成自组装纳米粒。此外，本发明还公开了紫杉醇-嵌段共聚物偶联物的用途，主要用于制备用于治疗恶性肿瘤(尤其是强转移性和多药耐药恶性肿瘤)的药物。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)商品名为泰素，属紫杉类抗肿瘤药物，其药理在于通过抑制微管蛋白解聚，保持微管蛋白稳定，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。紫杉醇对乳腺癌、非小细胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌和胃癌等不同类型的实质性恶性肿瘤均具有很好的疗效，是我国目前癌症化疗的一线临床用药。

紫杉醇类药物的缺陷在于水溶性差。目前市售的紫杉醇注射剂均以吐温-80为稳定剂，同时以13％乙醇-生理盐水混合溶剂为稀释剂。但是吐温-80具有强溶血性，用于静脉内注射时可能引起包括休克、呼吸困难、血管性水肿及风疹等过敏样反应症状。同时，紫杉醇药物临床使用时极易导致癌细胞耐药，从而使化疗药物失去药效。因此，开发安全有效的给药系统已经成为紫杉醇药物临床应用亟需解决的关键问题。

通过将小分子化疗药物与高分子药物载体共价偶联，可以得到所谓“聚合物键合药”，也称为聚合物前药。聚合物前药可以有效延长小分子药物的血液循环时间，改善小分子药物的代谢行为，从而达到减毒、增效的目的。聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物具有生物相容性好、血液稳定性高的特点，已经在新药开发领域受到广泛重视。而具有特定嵌段长度的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆(Poloxamer)F68已经分别被美国的食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)和我国的食品药品监督管理总局(The State Food and Drug Administration，SFDA)批准作为常规药用辅料使用。尤其值得关注的是特定嵌段长度的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可有效抑制癌细胞药物外排蛋白(P-gp糖蛋白)活性，在治疗多药耐药恶性肿瘤方面显示出良好的应用前景。

发明内容

基于以上背景，本发明的一个方面是提供一种紫杉醇-嵌段共聚物偶联物，所述偶联物如以下结构式1所示：

其中，

P为紫杉醇；

q为1或2；

A为

其中，-＊为与紫杉醇的连接位点；

m为1-250的整数，优选4-210的整数；

n为10-145的整数，优选30-80的整数；

R为C1-C6亚烷基，优选为亚乙基、亚丙基或亚丁基；二硫二亚乙基或含有甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸(GFLG)序列的短肽。

本发明所述的紫杉醇-嵌段共聚物偶联物可以为紫杉醇与聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物的偶联物或紫杉醇与聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物的偶联物，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物的数均分子量为约1000～15000，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物的数均分子量为约1500～20000。

本发明的又一方面提供了所述紫杉醇-嵌段共聚物偶联物的制备方法，其包括如下步骤：

通过以下反应路线之一所示合成紫杉醇-聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物偶联物和紫杉醇-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物偶联物：

反应路线I

步骤a：合成末端羧基化的聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或末端羧基化聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物

将两端基为羟基的聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或两端基为羟基的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物溶解于有机溶剂，加入与所述嵌段共聚物末端羟基摩尔比为1-10的酸酐同时加入与酸酐等摩尔比的催化剂，室温搅拌过夜，反应产物经去离子水透析纯化后冷冻干燥，得到末端羧基化的聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或末端羧基化的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物。

其中，聚合物在所述有机溶剂中的浓度为0.01-0.1g/mL，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述有机溶剂包括乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜，但不限于这些。