[发明专利]紫杉醇-嵌段共聚物偶联物、其制备方法及用途在审
| 申请号： | 201410427799.2 | 申请日： | 2014-08-27 |
| 公开（公告）号： | CN104211942A | 公开（公告）日： | 2014-12-17 |
| 发明（设计）人： | 李亚平;于海军;崔智睿 | 申请（专利权）人： | 中国科学院上海药物研究所 |
| 主分类号： | C08G65/333 | 分类号： | C08G65/333;A61K47/48;A61K31/337;A61K9/107;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京金信知识产权代理有限公司 11225 | 代理人： | 朱梅;李海明 |
| 地址： | 201203 上海*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 紫杉醇 共聚物 偶联物 制备 方法 用途 | ||
1.一种紫杉醇-嵌段共聚物偶联物，其具有以下结构式1所示的结构：
其中，
P为紫杉醇；
q为1或2；
A为
其中，-＊为与紫杉醇的连接位点；
m为1-250的整数，优选4-210的整数；
n为10-145的整数，优选30-80的整数；
R为C1-C6亚烷基，优选为亚乙基、亚丙基或亚丁基；二硫二亚乙基或含有甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸序列的短肽。
2.根据权利要求1所述的偶联物，其中，所述偶联物为紫杉醇与聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物的偶联物，其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物的数均分子量为1000-15000，或紫杉醇与聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物的偶联物，其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物的数均分子量为1500～20000。
3.一种制备根据权利要求1所述的偶联物的方法，所述偶联物通过反应路线I至反应路线III之一制备：
反应路线I
步骤a：合成末端羧基化的聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或末端羧基化聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物
将两端基为羟基的聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或两端基为羟基的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物溶解于有机溶剂，加入与所述嵌段共聚物末端羟基摩尔比为1-10的酸酐同时加入与酸酐等摩尔比的催化剂，室温搅拌过夜，反应产物经去离子水透析纯化后冷冻干燥，得到末端羧基化的聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或末端羧基化的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物；
步骤b：合成紫杉醇聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物偶联物或紫杉醇聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物偶联物
取步骤a中得到的末端羧基化聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或末端羧基化聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物溶于有机溶剂，加入与嵌段共聚物末端羧基的摩尔比为1-10的紫杉醇，同时加入与紫杉醇等摩尔比的催化剂和羧基活化剂，冰浴下避光反应24-120h后去离子水透析纯化，冷冻干燥后得到紫杉醇-聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物偶联物或紫杉醇-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物偶联物；
反应路线II
步骤c：合成二硫二丙酸末端羧基化聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物
将两端基为羟基的聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或两端基为羟基的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物溶解于有机溶剂，再以二硫二丙酸与所述嵌段共聚物中的羟基的摩尔比为1-10向溶液中加入二硫二丙酸，同时加入与二硫二丙酸等摩尔比的催化剂和羧基活化剂；在0-60℃之间的任意恒定温度反应24-72h；反应产物经去离子水透析纯化后冷冻干燥，得到末端羧基化聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或末端羧基化聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物；
步骤d：合成紫杉醇-聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物偶联物或紫杉醇-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物偶联物：
取在步骤c中得到的末端羧基化的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物或末端羧基化的聚氧乙烯-聚氧丙烯二嵌段共聚物溶于有机溶剂，再以紫杉醇：嵌段共聚物中的羧基为1-5的摩尔比向溶液中加入紫杉醇，同时加入催化剂和羧基活化剂；在0-40℃之间的任意恒定温度反应12-72h后，去离子水透析纯化后冷冻干燥，得到紫杉醇-聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物偶联物或紫杉醇-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物偶联物；
反应路线III
步骤e：合成短肽功能化聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或短肽功能化聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物
将两端基为羟基的聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或两端基为羟基的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物溶解于有机溶剂；再以羟基活化剂与嵌段共聚物末端羟基为1-10的摩尔比向溶液中加入羟基活化剂，在0-40℃之间的恒定温度下反应1-5h；向反应液中以甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸短肽与末端羟基为1-10的摩尔比加入所述短肽；之后在0-40℃之间的任意恒定温度下搅拌反应12-48h；反应结束后，所得产物去离子水透析12-72h，冻干之后获得所述短肽功能化的聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物偶联物或所述短肽功能化的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物偶联物；
步骤f：短肽功能化聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物或短肽功能化聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物与紫杉醇的偶联
取在步骤e中合成的所述短肽功能化的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物或所述短肽功能化的聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物溶于有机溶剂中，再以紫杉醇：末端短肽为1-5的摩尔比向溶液中加入紫杉醇，与紫杉醇等摩尔比的催化剂和羧基活化剂；在0-40℃之间的任意恒定温度反应12-72h，真空除去溶剂，去离子水透析纯化后冷冻干燥，得到紫杉醇-聚氧乙烯-聚氧丙烯两嵌段共聚物偶联物或紫杉醇-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物偶联物，
其中，A、P、q、m和n的定义与权利要求1中的定义相同，x为2-11，优选2-6的整数。
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