[发明专利]一种丁酸氯维地平乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种丁酸氯维地平乳剂及其制备方法。

背景技术

高血压急症是指血压急剧上升所引起的严重临床表现。2005年修订的《中国高血压防治指南》中指出高血压急症为血压严重升高，大于180/120mmHg，并伴发进行性靶器官功能不全的表现。2007年ESC/ESH欧洲高血压指南将围手术期高血压也归入高血压急症中。据美国流行病学资料显示，因高血压危象来急诊就诊的患者中，1/3是高血压急症。在中国高血压患者中，约5％可发生高血压急症。据文献资料，高血压急症靶器官损害的发生率：脑病16.3％，颅内或蛛网膜下腔出血4.5％，脑梗死24.5％，急性心衰、肺水肿36.8％，心肌梗死/心绞痛12％，子痫4.5％，主动脉夹层2％，严重威胁了患者的生命。

对于高血压急症的患者的治疗原则是应进入加强监护病房，持续监测血压和尽快应用适当的降压药物。需要在短期内缓解病情，预防靶器官的进行性损害，降低心血管事件及死亡率。同时常需静滴降压药物，既能使血压迅速下降至安全水平，又不能过度或过快的降压，以避免出现局部或全身灌注不足(尤其是肾、脑或冠状动脉缺血)。目前临床上用于控制重症病人血压的药物中，并没有一种可兼顾血管选择系统、输液过程中迅速起效、迅速结束以及无静脉注射毒性要求的药物。因此，开发研制一种能迅速降低并精确控制血压的药物制剂具有重要意义。

丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate)，化学名为4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，其结构式如下：

丁酸氯维地平属于二氢吡啶衍生物，是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂，具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质。其起效快，作用消除也快，可递增剂量精确控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药物不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。丁酸氯维地平在水中几乎不溶，却具有一定程度的脂溶性。因此适宜将其制备成为静脉施用的液体乳剂。除了能够递送不溶性药物，乳剂易于水解分解，能防止药物与在静脉注射期间所用的塑料施用器具粘附，减少输液时的局部毒性。FDA已于2008年8月1日批准丁酸氯维地平乳剂上市，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。

由于乳剂为热力学不稳定体系，且其中重要成分油相和乳化剂具有易氧化、易水解的特性。已上市的丁酸氯维地平注射乳剂需要在低温条件下冷藏，贮存过程中的温度变化(如冷藏-室温-冷藏)容易引起乳滴的聚集合并，粒径增大，甚至出现局部破乳浮油等现象。乳剂的稳定性成了制约载药乳剂临床应用的重要因素。

因此，现有技术中仍迫切需要提供一种能够解决上述技术缺陷的丁酸氯维地平产品，使其能够同时兼顾快速起效、精确控制血压、降低不良反应等需要，并且具有更高的贮存稳定性，或者至少满足上述要求中的一项。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有的丁酸氯维地平注射乳剂贮存稳定性差的缺陷，提供了一种丁酸氯维地平乳剂及其制备方法。本发明的丁酸氯维地平乳剂通过在原料处方中加入稳定剂，同时将乳化剂加入水相中，控制油相加入水相的速度，达到了安全有效、提高药物包封率、降低不良反应及增加制剂贮存稳定性的目的。并且本发明的丁酸氯维地平乳剂制备过程可控，杂质含量低，易于产业化。

本发明提供了一种丁酸氯维地平乳剂，其包括油相和水相，所述油相包括丁酸氯维地平、长链油和稳定剂，所述水相包括乳化剂和水，所述油相和所述水相的质量比为1:11～1:1；所述丁酸氯维地平的用量为0.05～0.5％，所述长链油的用量为10～50％，所述稳定剂的用量为0.01～0.5％，所述乳化剂的用量为0.5～5.0％；所述百分比为各组分质量占丁酸氯维地平乳剂总质量的百分比。

本发明中，所述长链油为本领域常规使用的注射用长链油，符合中国药典注射用长链油的规定，所述长链油较佳地为大豆油、花生油、红花油、蓖麻油、棉籽油、橄榄油、麻油、鱼油、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇和癸酸甘油酯中的一种或多种，更佳地为大豆油、鱼油、蓖麻油、红花油和橄榄油中的一种或多种，最佳地为大豆油。

本发明中，所述稳定剂为本领域中常规使用的稳定剂，较佳地为油酸、反式油酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、蓖麻油酸、芥酸、鲸蜡烯酸中的一种或多种，更佳地为油酸、反式油酸和棕榈油酸中的一种或多种；