[发明专利]一种以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂的纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂的纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂（Benzamide-Hsp90 inhibitor，BA-Hsp90类）是近几年筛选出的一类新型热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂。Hsp90是国际公认的抗肿瘤靶点。Hsp90又称为应激蛋白90，广泛存在与生物界的原核和真核生物中，是细胞内含量最丰富的蛋白之一。由于Hsp90是协助细胞DNA复制的必需蛋白，并且其在肿瘤细胞的表达比正常细胞高210倍，造就了Hsp90抑制剂对症癌细胞的靶向性。体内、外实验证明，该类化合物在治疗白血病、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌以及食道癌多种癌症细胞均有显著的抑制效果，具广谱抗肿瘤活性。其抗癌作用是经典Hsp90抑制剂17-AAG的10倍以上，比常规化疗药物五氟尿嘧啶（5-FU）高出约100倍，同时，其对正常细胞的最大无毒浓度较大，仅对癌细胞具有特异性的抑制作用，是一种极具开发前景的抗肿瘤药物，且有化合物处于一期临床研究阶段。

然而，该类化合物在水中的溶解度很小，使得该化合物的应用以及开发受到了极大的限制。如SNX-2112在水中的溶解度仅为16μg/ml，在甲醇、乙醇、二甲基亚砜等有机溶剂中可溶。极低的水溶性不仅给静脉用药带来很大的困难，即使勉强口服给药，难溶性药物生物利用度低且难以预测，而目前国内外对该类化合物的制剂研究较少。

纳米混悬剂是一种通过极少量的稳定剂将药物粒子分散在水中而形成的分散度极好的固体药物粒子水分散体系。该递药体系特别适用于既难溶于水，又难溶于油的化合物。纳米混悬剂载药量大，大大减小给药体积，毒性大大降低；药物颗粒粒径为纳米级别，特别适合于难溶性药物的各种给药途径的需要，如静脉注射，静脉滴注，口服给药，鼻腔给药等；将药物制成纳米混悬剂后，由于处方中表面活性剂含量极少，大大降低了注射给药时附加成分所造成的刺激性和毒副作用，用药安全性大大提高；纳米混悬剂增大了药物的比表面积，使得药物可以迅速溶出，可以有效解决药物溶解度低的问题，能显著提高生物利用度。另外，纳米混悬剂处方简单、制备流程短、可广泛用于各种难溶性药物新制剂的制备。

发明内容

为了解决上述BA-Hsp90类抑制剂水溶性差、给药困难，生物利用度低，毒副作用强等缺点，本发明的首要目的在于提供一种以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂的纳米混悬剂，从而提高BA-Hsp90类抑制剂的水溶性及生物利用度。

本发明的另一目的在于提供上述纳米混悬剂的制备方法。

本发明通过如下技术方案实现：

一种以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂的纳米混悬剂，含有以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂和表面活性剂，以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂与表面活性剂的重量比为1：0.1 ~ 1:10，优选为1 ：1。

本发明所述以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂为SNX-2112、Xbj-B11或Xbj-B16，其结构式如下所示。

本发明所述的SNX-2112可通过市购得到；Xbj-B11的合成参见中国专利201010299617.X；Xbj-B16的合成参见中国专利201010299615.0。

根据目前报道的纳米混悬剂的制备方法，发明人选用了多个表面活性剂作为稳定剂制备BA-Hsp90类化合物纳米混悬剂，BA-Hsp90类化合物与表面活性剂的质量比为1:1，如卵磷脂、吐温80（T-80）、泊洛沙姆188（P188）、泊洛沙姆407（P407）、十二烷基硫酸钠（SDS）、胆酸钠（SCH）、聚乙烯吡络烷酮（PVP）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）等。结果表1所示，采用不同的表面活性剂时，得到的纳米混悬剂粒径大小、zeta电位值和PDI均差异很大。卵磷脂制备的纳米混悬液有严重的絮凝现象，卵磷脂在高温下易氧化，且容易染菌，故不选用；应用HPMC时，制得的纳米粒子粒径在500nm以上，PDI在0.3以上，Zeta电位绝对值小于10，稳定性较差，故不选用；SDS和SCH制得的粒径及Zeta 电位均符合要求；T-80和PVP制得的粒径及Zeta 电位也符合要求；泊洛沙姆188或泊洛沙姆407制得的粒径、PDI、Zeta电位均符合要求，性能最佳，因此本发明所述表面活性剂为吐温80、PVP、SDS、 SCH、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407中的一种或几种的混合，优选泊洛沙姆188或泊洛沙姆407中的一种或两种的混合。