[发明专利]一种阿加曲班化合物

说明书

本发明提供了一种阿加曲班化合物。本发明还提供了该化合物的制备方法、药物组合物和用途。本发明提供的阿加曲班化合物是以一水合物晶体的形式存在，使用Cu Kα辐射源进行X射线粉末衍射，2θ衍射角在4.8±0.1、9.4±0.1、12.3±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、16.1±0.1、16.3±0.1度有特征吸收峰，与现有技术相比，其性质稳定，水溶性更为良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；此外，本发明化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种阿加曲班化合物，具体涉及该化合物的一水合物晶体形式，以及该晶体的制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

阿加曲班(Argatroban)是一种化学合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，最早由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所研制开发，化学名为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，其结晶水合物的分子结构式如下：

目前最常用的医用原料药是阿加曲班的一水合物，它是精氨酸的衍生物，分子中具有4个手性中心，临床上常使用其21(R)和21(S)的混合物，两者分别占的百分比通常为63％～67％：33％～37％。

阿加曲班是凝血酶的竞争性抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，直接灭活凝血酶，不依赖于体内抗凝血酶水平。它既能抑制游离的凝血酶，又能抑制与血凝块结合的凝血酶，因其分子量小，还能够进入血栓内部，灭活血栓内部的凝血酶，不仅抑制了全身血液高凝状态，而且对局部血栓起到抗凝、辅助溶栓的作用。阿加曲班能够有效抑制凝血酶诱导的血小板聚集、黏附和释放，与肝素和水蛭素相比具有明显优势。阿加曲班还可以抑制凝血酶诱导的血管收缩，并且对收缩的血管有舒张作用。这种抗血小板和扩张血管的作用能够有效防止血栓再形成，增加局部血流量，从而改善病变部位血液供应或促进血液回流。

临床研究显示，阿加曲班对急性缺血性脑卒中疗效显著，对意识障碍、智能障碍和神经症状改善明显，能减少卒中后遗症，而且可以预防深部静脉血栓症、心肌梗死、脑中风。阿加曲班还对血栓性疾病有较好的治疗作用，对改善动脉硬化闭塞症和血栓闭塞性脉管炎的间歇性跛行症状、促进溃疡愈合均有较好效果，并能显著提高患者的踝-肱指数，降低截肢危险。阿加曲班还可以用于肝素诱导的血小板减少症、急性心肌梗死的溶栓和经皮冠状动脉介入治疗。在外科手术中，阿加曲班的使用可以有效预防围术期脑梗死的发生。此外，阿加曲班还可以作为抗凝药物应用于血液透析。总体来说，阿加曲班具有起效迅速、代谢快、体内无蓄积、副作用少、出血危险性低、安全性好、重复注射耐受性好等优点，作为新型抗凝药物，其临床应用和市场开发前景十分广阔。

现报导的阿加曲班合成路线大都是以硝基-L-精氨酸为起始原料，以哌啶羧酸酯或喹啉磺酰氯的缩合先后次序不同，构成两条主要的路线。第一条路线为硝基-L-精氨酸的氨基用叔丁氧羰基保护、与哌啶羧酸酯缩合、去叔丁氧羰基、与喹啉磺酰氯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班(EP8746、CN1951916、US4258192、US4201863等)。第二条路线为硝基-L-精氨酸与喹啉磺酰氯缩合后再与哌啶羧酸酯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班(EP823430、EP8746等)。上述产品经重结晶可得医用的阿加曲班一水合物。