[发明专利]胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物和制备及其胶束

说明书

技术领域

本发明属于生物医用高分子聚合物材料制备技术领域，特别涉及一种胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物及制备方法和基于其制备得到的胶束系统。 

背景技术

癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，目前已有的癌症治疗方法中，效果最好的当属化学药物疗法。但是化疗药物也是一把双刃剑，一方面它在癌症治疗上具有不可替代的作用，另一方面它在杀死癌细胞的同时，也会对正常细胞产生很大的毒副作用。现有的抗癌类化学药物大部分存在水溶性差、生物利用度低、在机体内非特异性分布等缺陷。 

为了克服上述缺陷，使抗癌药物达到有效剂量的同时，减少对正常组织的毒副作用，新型的药物输送系统(Drug Delivery System，DDS)逐渐发展起来。自从20世纪60年代发现脂质体能够用于药物输送以来，纳米技术对药物输送系统产生了巨大的影响，作为药物载体的有机/无机纳米材料如雨后春笋般涌现出来。基于聚合物的纳米药物载体是药物输送系统的一个研究热点。此类药物载体与单纯的药物输送相比能够有效的延长药物在血液中的循环时间，增加疏水药物的水溶性，减少不良的免疫反应，从而达到减少给药剂量和降低毒副作用的目的。一种理想的纳米药物载体应同时具备以下性质：简单的制备及提纯方法、较高的载药量和包封率、优良的生物降解性、低毒或无毒、粒径适当及体内循环时间较长等。 

共聚物是由两种或更多单体聚合所形成的聚合物。共聚物的结构中具有至少两种结构单元，结构单元之间以化学键连接，这和两种聚合物用机械或物理混合形成的共混物不同。具有不同功能的共聚物在化工、生物、医药、建筑等领域都有着广泛的应用。 

pH响应聚合物胶束作为一种极具发展前景的新型药物输送载体，具有诸多优良的性能特点，如能实现抗癌药物的靶向给药、增强生物利用度、降低对正常组织的毒副作用等。但是这种新型智能纳米药物载体也面临着一系列的难题，如载体材料制备技术方面：如何得到粒径可控且分布窄的载体胶束；如何提高载体的药物包载量等；载药胶束控释性能方面：如何保证载药胶束在不同环境条件下的结构稳定性，如何精准响应微小pH变化实现药物的定点控制释放等。 

生物分子胆固醇由于其高度的疏水性甾醇骨架，良好的生物降解性和生物相容性，使得其成为许多水溶性聚合物疏水改性的最佳选择之一。胆固醇疏水改性的两亲性聚合物的自组装体系在药物递送的应用方面近年来也受到越来越多的关注。现有技术针对上述难题进行了较多研究，对多种聚合物单体进行组合共聚以获得多功能共聚物，但仍难以获得理想的效果。 

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物。该共聚物的结构为：亲水嵌段甲基丙烯酸羟乙酯、疏水胆固醇及pH响应嵌段甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯无规共聚，进而与亲水嵌段聚乙二醇甲基丙烯酸酯组合得到两亲性pH响应刷状共聚物。 

本发明另一目的在于提供一种上述胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物的制备方法。该方法通过采用电子转移活化再生原子转移自由基聚合法(ARGET ATRP)，以2-溴异丁酸乙酯(EBriB)为小分子引发剂，依次引发甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、pH响应单体甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯(DEA)及聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)进行自由基聚合，得到聚(甲基丙烯酸羟乙酯-co-甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯)-b-聚聚乙二醇甲基丙烯酸酯(P(HEMA-co-DEA)-b-PPEGMA)。然后，用胆固醇甲酰氯(Chol)与该聚合物进行醇解反应制备得到胆固醇修饰聚(甲基丙烯酸羟乙酯-co-甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯)-b-聚聚乙二醇甲基丙烯酸酯 (Chol-P(HEMA-co-DEA)-b-PPEGMA)。 

本发明再一目的在于提供一种基于上述胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物的胶束系统。基于上述胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物，采用透析法制备得到内层为胆固醇修饰的疏水链段、中间层为pH响应链段、外壳为亲水链段的纳米级聚合物胶束，实现对水难溶性抗癌药物的装载。在肿瘤组织弱酸性条件(pH 5～6)下，pH响应基团发生质子化作用而表现为亲水性，胶束发生解离，从而实现被装载药物的快速、可控释放。这种胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物结构可以在维持高载药量的前提下，提高胶束的pH响应灵敏度，更有效的控制药物释放，提高药物的治疗效率。 

本发明的再一目的在于提供上述胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物在装载水难溶性药物中的应用。 

本发明的再一目的在于提供上述胶束系统在装载水难溶性药物中的应用。