[发明专利]维生素D类似物及其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类全新的维生素D类似物及其制备方法和医药用途。

背景技术

包括糖尿病肾病和高血压肾病在内的慢性肾病是一种非常普遍，严重影响人民生命健康的重大疾病，发病率高，且具有相当高的致死率。糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症，可发展成为慢性肾病，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，伴随心肌肥厚，高血压，晚期出现严重肾功能衰竭甚至死亡。

对于糖尿病肾病，临床上应用较多的为抗高血压药物，血管紧张素II受体拮抗剂，譬如氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦等。这些药物对糖尿病肾病具有一定的预防和治疗作用。研究表明，体内血管紧张素II直接参与了肾脏的进行性损害，它不仅通过影响全身及肾脏局部的血液动力学，升高了肾小球内压力，而且还直接促进了多种细胞因子的生成和细胞增殖或肥大以及基质蛋白的集聚，可引起肾小球硬化及系膜细胞肥大，导致尿蛋白渗出。血管紧张素II还与肾小管病变有密切关系。氯沙坦及其他血管紧张素II受体拮抗剂可明显降低肾内囊压力，扩张肾小球出入动脉，增加肾血流量，延缓肾小球滤过率下降，同时显著减少肾小球巨噬细胞及单核细胞侵润，抑制系膜细胞增殖和基质蛋白产生，防止肾间质纤维化，减慢从微白蛋白尿到临床蛋白尿的进展速度，抑制前列腺素(PG)的合成，使PGE2减少，降低肾小球系膜细胞内皮素mRNA的表达，减少内皮素的合成，抑制内皮素介导的促系膜细胞生长作用，改善Na+-K+-ATP酶活性。对糖尿病并发高血压患者，血管紧张素II受体拮抗剂可有效减低血压，延缓动脉硬化，逆转心室肥厚，改善心脏功能，并可降低慢性心率衰竭病人的死亡率。血管紧张素II受体拮抗剂对糖尿病肾病虽有一定治疗效果，但疗效有限，且耐受性差，长期治疗疗效较差。同时可导致其他问题，如肾素代偿性升高，导致进行性肾损伤。因此，开发既可降低糖尿病肾病蛋白尿，改善肾功能，又不对肾素–血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)产生显著影响的药物已成为一个热门的研究方向。

动物实验研究表明维生素D对高糖诱导的肾损伤具有保护作用。维生素D可通过激活维生素D受体介导的核因子κB(NF-κB)途径，抑制高糖诱导的肾素的表达。维生素D及其类似物可通过抑制RAS而阻止糖尿病肾病肾损害。在目前的临床实践中，使用较多的维生素D类药物为帕立骨化醇。一系列临床研究结果证实，帕立骨化醇对糖尿病肾病尿蛋白具有非常显著的减低作用。其他临床试验表明，单独使用帕立骨化醇，或与血管紧张素II受体拮抗剂联合用药，糖尿病肾病或其他慢性肾病患者尿蛋白均显著下降(Kidney et al.,Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease,Kidney Int.,68(6),2823-2828,2005；Nicola et al.,Antiproteinuric effect of add-on paricalcitol in CKD patients under maximal tolerated inhibition of rennin-angiotensin system:a prospective observational study,BMC Nephrology,13,2-7,2012；Patrick H.Biggar et al.,Vitamin D,chronic kidney disease and survival:a pluripotent hormone or just another bone drug？Pediatric Nephrology,26(1),pp7-18,2011)。该类药物降低糖尿病肾病尿蛋白疗效较好，但高剂量使用仍然存在一定程度高血钙、高血磷副作用。这就影响了帕立骨化醇在治疗和预防糖尿病肾病方面的应用。因此，开发新的能有效降低糖尿病肾病患者(以及高血压肾病，或其他慢性肾病)尿白蛋白水平，且无高钙血症，高磷血症等副作用的维生素D受体激动剂或正相调节剂具有重要意义。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一系列全新的维生素D类似物化合物，该类化合物对维生素D受体具有较高选择性，降低尿白蛋白的效果更强，低或者无高血钙/高血磷副作用，可单独使用，或与血管紧张素II受体拮抗剂联合使用，达到对糖尿病肾病以及高血压肾病，或其他慢性肾病的治疗及预防作用。

为了实现本发明的目的，本发明采取的技术方案如下：

通式I所示的维生素D类似物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物：