[发明专利]青霉素V钾中有关物质及聚合物的控制方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种青霉素类药物制备过程中的质量控制方法，具体地，涉及青霉素V钾中有关物质及聚合物的控制方法。

背景技术

青霉素V(penicillin V)是青霉素G的苯氧甲基衍生物，青霉素V钾(penicillin V potassium，phenoxymethylpenicillin potassium)是青霉素V的钾盐，化学名称为(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-7-氧代-6-(2-苯氧基乙酰氨基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷-2-甲酸钾盐，其分子式为C₁₆H₁₇KN₂O₅S，分子量为388.5。青霉素V钾是世界上第一个供口服的天然抗生素，也是继青霉素G之后第二个天然产生的有临床价值的β-内酰胺类抗生素，自1953年上市以来得到极为广泛的应用。

青霉素V是一种生物合成的、酸稳定的、非青霉素酶稳定的抗生素，它能阻遏增殖及敏感的病原体细胞壁的生物合成。青霉素V的抗菌谱包括：需氧及厌氧的革兰氏阳性细菌(如棒状杆菌、李司忒氏菌属、梭状芽苞杆菌属、炭疽杆菌、放线菌，肠球菌及生成青霉素酶的葡萄球菌除外)，需氧及厌氧的革兰氏阴性球菌(脑膜炎球菌、口腔类杆菌属种、梭菌属尤其是核粒梭菌、韦永氏球菌属及发酵球菌)。本品耐酸，口服后不被破坏，约60％在十二指肠吸收。口服0.5g后约1小时达到血药峰浓度，为3～5mg/L。食物可减少本品的吸收，蛋白结合率为80％。给药量的20％～35％以原形经尿排出。本品的血浆消除半衰期约为1小时。

青霉素V钾适用于青霉素敏感菌株所致的轻、中度感染，包括链球菌所致的扁桃体炎、咽喉炎、猩红热、丹毒等；肺炎球菌所致的支气管炎、肺炎、中耳炎、鼻窦炎以及敏感葡萄球菌所致的皮肤软组织感染等。青霉素V钾也作为风湿热复发和感染性心内膜炎的预防用药，亦可用于螺旋体感染。

青霉素V钾原药是白色或类白色颗粒或粉末，有一种比较强烈的气味，不容易被患者接受。专利文献CN101002767A公开了一种青霉素V钾分散片及其制备方法，该发明中通过将青霉素V钾原粉与辅料淀粉与乙醇溶液混匀制成软材，然后再制成颗粒，压片制成。服用时，分散片在水中崩解形成混悬液，可以吞服、咀嚼、含吮。在该专利文献中主要是通过添加甜菊糖作为矫味剂。

目前青霉素V钾普通片剂的处方相对比较复杂，而且主要采用湿法制粒的方法进行生产，而在高湿、高温、氧化的条件下，青霉素类产品易产生降解反应，从而导致青霉素V钾片的稳定性不好，产品有效期短，同时湿法制粒的工艺流程复杂且工艺流程长、生产成本高。

专利文献CN103893150A公开了一种青霉素V钾微囊及其制备方法。微囊是使用天然的或合成的高分子材料将微小颗粒包裹在囊膜内的技术，其颗粒半径一般在微米范围内。微囊内的物质由于被囊材所阻隔，所以外界环境对囊芯的影响较小，从而保持稳定。并且具有掩盖药物不良气味、提高药物稳定性、减弱药物对胃肠道的刺激性等特点。同时，在适当条件下，囊芯药物又可以从囊材释放出来，通过适当手段，可以达到控释效果。但是微囊的制备需要特殊的技术与仪器，成本较高。

要开发一种成分简单的青霉素V钾口服剂型，就需要一种适用于大批量工业化生产的青霉素V钾中其它物质及青霉素V聚合物的控制方法。

发明内容

本发明的第一方面提供了一种青霉素V钾胶囊剂型。

本发明的青霉素V钾胶囊包括置于明胶胶囊中的青霉素V钾原药0.236g(40万单位)和原药重量1％的辅料硬脂酸镁，以及外覆的聚氯乙烯固体药用硬片和药品包装用铝箔。

本发明的第二方面提供了上述青霉素V钾胶囊的制造工艺，该制造工艺主要包括以下步骤：

(1)原辅料准备；

(2)称量；

(3)总混；

(4)充填；

(5)铝塑包装；

(6)外包。

优选地，按照图1所示流程进行制造。

在一个特定的实施方案中，上述步骤(1)的具体操作步骤包括：根据批生产指令从仓库领取本批所需要原辅材料，脱去外包装后用饮用水润湿的毛巾将内袋擦拭干净，再用75％酒精喷洒消毒，贴上物料状态标识后放入车间备料室指定区域暂存。

在一个特定的实施方案中，上述步骤(2)中按照批生产指令对各物料进行称量、标记。每批150万粒需要青霉素V钾原药404.57kg(青霉素V钾湿含量按87.5％计)、硬脂酸镁4.05kg。