[发明专利]肉桂酰肼化合物及其制备与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种肉桂酰肼化合物，通式为

，具体涉及该化合物的制备方法及在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

肉桂酸类化合物广泛的分布于蜂胶、蔬菜和水果等很多天然产物中，是天然的 抗氧化剂。主要以有机酸酯、多糖苷及酰胺的形式在自然界广泛存在。该类化合物 结构简单，却具有广泛的生物活性和低毒性[1]。如抗氧化、酪氨酸酶抑制、抗肿瘤、 影响植物生长及增强免疫等，在医药、农药、塑料、感光树脂、食品添加剂和香精 香料等方面有广泛的用途[2,3]。

该类化合物在抗肿瘤活性中表现较为显著，近年来已成为抗癌药物研究的明星 分子。其具有广泛的抗实体瘤活性，包括黑色素癌、激素难治性前列腺癌、肺癌、 胶质细胞瘤、肝癌、白血病等，它对肿瘤细胞具有抑制其生长增殖、诱导其分化的 作用[3-5]。研究表明5mM的阿魏酸处理48小时，可以明显抑制H₂O₂引起的淋巴细 胞以及肝癌细胞的凋亡，而且咖啡酸可以阻滞N-亚硝基的形成，从而抑制畸变和癌 变[6]。其衍生物咖啡酸苯乙酯CAPE(如式Ⅱ)目前被认为是具有重大开发价值的一 类天然产物，国内外研究表明，咖啡酸苯乙酯具有广谱抗肿瘤活性，对黑素瘤、结 肠癌和胃癌细胞的作用极为强烈，对正常细胞没有明显毒性，其作用机理可能与选 择性激活p38和ERKl/2(细胞外调节蛋白激酶)，从而抑制肿瘤细胞增殖，最终导 致肿瘤细胞死亡[7,8]；且咖啡酸苯乙酯对HL-60细胞的IC₅₀为1.0μM，而且浓度 分别为5.0μM、1.5μM就可抑制DNA、RNA及蛋白质的合成[9]。

从自然界分离得到的及其人工合成的肉桂酰胺类也被广泛的用于抗肿瘤研究。 Hergenrother小组在筛选一些对癌细胞的凋亡具有选择性促进的化合物时，结果发 现肉桂酰胺类化合物N-trans-Feruloyloctopamine(如式Ⅲ)具有很好的生物活性， 其选择性促进癌症白细胞凋亡的同时，对正常细胞几乎没有毒性，该小组后来由发 现另一肉桂酸类化合物 (E)-3-(3-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acrylamide(如式Ⅳ)也 具有显著的抗肿瘤作用[10]；英国Topotarget公司开发的肉桂酰胺类HDACs(组蛋 白去乙酰化酶)抑制剂Belinostat(如式Ⅴ)，对HDACs的抑制活性的IC₅₀＝27nM， 对很多种癌细胞都具有很强的抑制活性，IC₅₀在0.2-3.4mM范围内，且对卵巢癌细 胞的增殖抑制最为突出[11]；瑞士诺华公司开发的两个肉桂酰胺HDACs抑制剂，其 中NVP-LAQ824(如式Ⅵ)对H1299和HCT116细胞的抑制活性分别为IC₅₀＝150nM和 IC₅₀＝10nM，对骨髓瘤细胞有显著的抑制作用(IC₅₀＝100nM)，而LBH-589(式Ⅶ)对 骨髓瘤细胞的抑制作用更强(IC₅₀<40nM)。

本发明公开了一种新的肉桂酰肼化合物，通式为

，式中R₁、R₂、R₃、R₄如正文所述，本发明公开的肉桂酰肼化合物能抑制人肺癌 细胞株H1299和乳腺癌细胞株MCF7，且对正常细胞株NL-20和H184B5F5/M10无明 显的抑制作用，因此，本发明公开的肉桂酰肼化合物可用于肺癌和乳腺癌的治疗， 可在制备抗癌药物中应用，为制备抗癌药物提供了一个新的选择。

参考文献：

[1]赵春贵，张立伟，王辉，黄登宇.肉桂酸及其衍生物抗氧化活性研究. 食品科学.2005,26(1)：218-222.

[2]MillenAE,SubarAF,GraubardBI,PetersU,etal.Fruitand vegetableintakeandprevalenceofcolorectaladenomainacancer screeningtrial[J].Americanjournalofclinicalnutrition,2007,86: 1754-1764.