[发明专利]一种交联透明质酸、抑制关节疾病疼痛的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种交联透明质酸、抑制关节疾病疼痛的药物组合物及其应用。

背景技术

在老龄化加速的现代社会，关节疼痛和起因于关节退行性变的骨关节炎(下文中称为OA)是全世界最常见的关节疾病，成为老年人日常生活中引起不便的身体伤残的主要原因之一。

现在，作为OA的治疗，例如有广泛用于治疗各种疼痛的非甾体抗炎药等镇痛药的经口给药治疗以及透明质酸溶液的关节内给药治疗。

前者是一种通过具有明确镇痛效果的合成药物，以缓解关节疼痛为目的的对症疗法的治疗方法。

另一方面，后者是通过透明质酸具有的润滑作用、减震作用、软骨代谢改善作用和关节疼痛抑制作用，以治疗关节疾病为目的的治疗方法，所述关节疾病是由关节液减少和关节软骨退变引起的关节机能下降。

下文中，在本说明书中，透明质酸或由其衍生的基团简称为“HA”。

目前，作为使用透明质酸及其衍生物作为关节内给药制剂(下文中简称为IA-HA制剂)，市售制剂为含有透明质酸钠水溶液的制剂和含有交联透明质酸衍生物水溶液的制剂。例如，作为含有透明质酸钠水溶液的IA-HA制剂，列举ARTZ(注册商标)、SYNVISC(注册商标)、HYALGAN(注册商标)和ORTHOVISC(注册商标)等。作为含有交联透明质酸衍生物水溶液的IA-HA制剂，列举SYNVISC(注册商标)和DUROLANE(注册商标)。SYNVISC(注册商标)是通过少量醛以共价键交联得到的透明质酸衍生物和通过二乙烯基砜进一步交联该衍生物得到的透明质酸衍生物组成的。DUROLANE(注册商标)是环氧交联的关节保护剂(美国公开公报US2006/0148755)。

为了达到理想的治疗效果，这些IA-HA制剂基本上每1周-2周进行给药(TheJournalofRheumatology2004，31：4，pp.775-782；CurrentMedicalResearchandOpinion11：205-213，1988)。由于透明质酸具有粘弹性，这些IA-HA制剂经关节内给药时，所用的注射针相比普通注射剂用针要粗。因此，与给予通常的注射剂相比，侵袭性和穿刺痛感更强。此外，由于传统的产品有每周连续给药的必要性，对于居住在远离医院的患者或由于工作关系不方便每周来医院就诊的患者来说，是一个很大的负担。因此，期待给药次数少、显示与传统的IA-HA制剂相同或更好治疗效果的制剂。

作为使用(SYNVISC(注册商标))的新处方，最近报道了使单次给药量(2ml)增加三倍的、适于单次给药的制剂(SYNVISC-ONE(商标))，根据该报道，这样单次给药后，显示26周的治疗效果(ARD首先于2009年3月19日以10.1136/ard.2008.094623在线公开)。然而，这样的治疗效果是单次给予传统的三次给药量(6ml)的结果。将传统三倍剂量的制剂一次性注射入关节内，具有给患者带来很大负担这样的缺点。

此外，有报道称，与市售交联透明质酸交联形式不同的光交联透明质酸衍生物经关节内给药的关节疾病治疗药物，以单次给药具有持续的效果，但没有具体公开或教导关于对人类OA治疗的超长期的持续性效果(国际公开公报WO2008/069348)。

此外，IA-HA制剂着眼于通过综合性地改善关节机能以长期改善患者的生存质量(QOL)，但几乎不能期待达到如非甾体抗炎镇痛药那样速效性的镇痛效果(TheJournalofRheumatology2004，31：4，pp.775-782；OsteoArthritisandCartilage(2004)12，642-649；ARD首先于2009年3月19日以10.1136/ard.2008.094623在线公开；Arthritis&Rheumatism，Vol.43，No.9，pp.1905-1915(2000))。

如上所述，虽然存在大量的IA-HA制剂，但没有报道这样的关节内给药制剂：该制剂不增加每次给予量，通过单次给予，长期地、特别是从介入性的观点看显示半年以上的长期效果，所述效果与传统的IA-HA制剂多次给予的效果相比相同或更好。

因此，所需的制剂为能够快速地显示显著的镇痛作用，并且以较少的给药次数和给药量取得传统的IA-HA制剂相同或更好治疗效果的制剂。