[发明专利]一种关于HPV病毒的新型佐剂疫苗组合物

说明书

本发明公开一种关于HPV病毒的新型佐剂疫苗，及该疫苗的制备方法。具体而言，本发明的新型佐剂为PLGA‑CaP复合颗粒，该佐剂疫苗PLGA‑CaP复合颗粒能够对体内免疫产生应答，属于开发高效的HPV蛋白疫苗组合物。

技术领域

本发明涉及以磷酸钙-聚合物复合颗粒为佐剂的疫苗组合物，及该疫苗组合物的制备方法及其在药中的用途。本发明尤其针对由HPV蛋白制成的疫苗组合物及其在治疗或预防HPV病毒药物中的应用。

背景技术

人乳头瘤病毒(Human papillomaviruses，HPV)是无囊膜的双链DNA病毒，主要由病毒外壳和基因组DNA组成(King，Adams et al.2012)。HPV病毒外壳是由360个L1蛋白(形成72个五聚体)和至多72个L2蛋白构成的二十面体结构，直径55-60nm(Howley and Lowy2007)。病毒外壳蛋白具有自组装特性，在体外L1蛋白单独或与L2蛋白共同自组装形成类病毒样颗粒(Virus-like Particle，VLP)(Chen，Garcea et al.2000，Clements andGriffiths 2002，Chen，Ni et al.2011，Wang and Roden 2013)。目前的HPV疫苗都是以VLP作为靶抗原，已有两种基于HPV L1 VLP预防性疫苗上市，均以铝盐为佐剂(Jansen andShaw 2004，Howley and Lowy 2007，Buonaguro，Tornesello et al.2009，Harper 2009，Frazer，Leggatt et al.2011，Hariri，Dunne et al.2011，Malagon，Drolet et al.2012，Lehtinen and Dillner 2013，Shaw 2013)。2006年6月8日，美国食品与药品管理局(FDA)正式批准美国Merck公司生产的Gardasil HPV预防性疫苗上市；它是由酿酒酵母表达并纯化的HPV16/18/6/11 L1 VLP四价宫颈癌预防性疫苗，以无定形羟基磷酸铝硫酸盐(amorphousaluminum Hydroxyphosphatesulfate，AAHS)为佐剂，被批准用于预防6～26岁女孩和妇女HPV16、18、6、11型感染所引起的宫颈癌、癌前病变和生殖器疣，这是FDA通过的世界上第一个肿瘤疫苗(Villa，Costa et al.2005，Villa，Ault et al.2006，Bryan 2007，Olsson，Villa et al.2007，Goldstone and Vuocolo 2012)。随后英国葛兰素史克(GSK)公司生产的商品名为Cervarix的HPV预防性疫苗也成功上市，它是由来源于昆虫表达系统的HPV16/18 L1 VLP二价宫颈癌预防性疫苗，采用AS04佐剂(氢氧化铝复合MPL)(Paavonen，Jenkinset al.2007，Garcon，Morel et al.2011，Kreimer，Gonzalez et al.2011，Szarewski2012)。

佐剂是指能非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答，而本身并无抗原性的物质，又称免疫佐剂或抗原佐剂。传统疫苗直接来源于细菌和病毒，具有较高的免疫原性，但存在较大的安全性问题。随着生物技术的高速发展，利用基因重组、生物合成及化学合成获得的亚单位疫苗、合成肽疫苗等，结构简单，易于纯化，安全稳定，但是抗原的免疫原性减弱，难以诱导良好的免疫保护性应答，必须添加免疫佐剂来增强免疫效果(Singhand Srivastava 2003，Zepp 2010)。