[发明专利]一种合成1-甲基色氨酸的方法

说明书

本发明提供了一种1‑甲基色氨酸的直接高效合成方法。更具体地，一种合成由下式I所示的1‑甲基色氨酸的方法，所述方法包括：在惰性溶剂中，在碱性试剂存在下，使色氨酸与甲基化试剂CH₃X(X如说明书中所定义)反应，经分离而得到所需产物1‑甲基色氨酸。本发明通过用有机溶剂作为反应介质，在合适的碱性试剂作为脱氢剂下，色氨酸与甲基卤代物发生反应，粗产物经过萃取、洗涤、重结晶等操作而可以得到高纯度的1‑甲基色氨酸。本发明方法产率良好、选择性强、操作简单、安全并且易于控制。

技术领域

本发明属于化学合成领域，更具体地涉及合成1-甲基色氨酸的方法。

背景技术

很多严重威胁人类健康的疾病都与人体免疫系统被削弱有关，例如癌细胞就会逐渐破坏患者有效的免疫应答，HIV和HCV等传染病也是因为人体免疫能力减弱而造成病毒长期存留。近年的研究发现，催化色氨酸降解的酶吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)在调控免疫抑制。这种酶在很多癌症患者体内长期激活，这类酶的活性越高，则癌症患者预后越差。临床前研究表明，抑制IDO能有效提高目前常见的抗癌药物化疗治疗效果。在体外实验中已经证实，1-甲基色氨酸(1-MT)是IDO的竞争性抑制剂(Cady,S.G.；Sono,M.,Arch.Biochem.Biophys.1991,291,326-333.)，其化学结构式为：

最近，1-甲基色氨酸与一系列已上临床的化疗药物如环磷酰胺，顺铂，阿霉素，或紫杉醇联合使用，显示出极佳的协同效应，成为一种很有希望的化学、免疫联合疗法用药物(Muller A.J.,Duhadaway J.B.,Donover P.S.,Sutanto-Ward E.,Prendergast G.C.,Nat.Med.,2005,11,312–9)。1-甲基色氨酸可望在抗癌治疗中发挥重要作用，它的合成方法开发将带来有利的社会效益和经济效益。

日本学者Yamada,S.；Shioiri,T.；Itaya,T.；Hara,T.；Matsueda,R.等人在Chem.Pharm.Bull.1965,13,88上报道了一种1-甲基色氨酸的合成方法。该方法用金属钠在液氨中制成氨基钠，再加入色氨酸和碘甲烷反应，经过复杂的纯化得到1-甲基色氨酸。这种方法中用到金属钠，这种物质在常见情况下极易燃烧，而且一般工业品又是大块状，反应时需要在惰性气体保护下切碎以投料。反应操作还需要在低温下，对生产设备要求极高，操作员工人身安全也受到很大威胁。另外，氨气的泄漏还可能对周边环境有极大影响，工业上很难实现。

如上所述，日本学者Yamada,S.；Shioiri,T.；Itaya,T.；Hara,T.；Matsueda,R.等人在Chem.Pharm.Bull.上报道的方法用到金属钠，还需要特殊的低温设备，对操作员工要求高，危险性大，工业化生产的安全性难以保证。在已公开的1-甲基色氨酸合成方法的报道中，没有有效解决这些问题的方法。

发明内容

鉴于上述，本发明的目的是提供产率良好、选择性强、操作简单、安全且易于控制的合成1-甲基色氨酸的方法。

在一个方面，本发明提供一种合成由下式I所示的1-甲基色氨酸的方法，

所述方法包括：在惰性溶剂中，在碱性试剂存在下，使下式II所示的色氨酸与甲基化试剂CH₃X反应，经分离而得到所需产物1-甲基色氨酸，在所述甲基化试剂CH₃X中，X表示Cl、Br、I、OSO₂(OCH₃)、OPO(OCH₃)₂、OSO₂CF₃或OSO₂C₆H₄CH₃，