[发明专利]替加环素杂质的立体选择性制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及替加环素杂质E的制备方法。

背景技术

替加环素(Tigecycline)，化学名为(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，结构式如下所示：

替加环素由惠氏公司研制的，并于2005年7月以注射用冻干粉针剂型在美国首次获准上市，主要用于治疗由革兰阴性和阳性致病菌、厌氧菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染和甲氧西林敏感黄色葡萄球菌感染导致的复杂性腹腔内感染、皮肤和皮肤组织感染，肺炎球菌感染等。

依据药典标准，替加环素成品中有不少于7种杂质，其中，杂质E(结构式如下所示)的制备未见文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替加环素杂质E的制备方法，为成品检测提供定性及定量的对照品，从而提高替加环素的质量标准，为其安全用药提供保障。

具体地说，本发明提供了替加环素杂质E的立体选择性制备方法，包括如下步骤：

1)在低级烷醇和液态酸的混合物中，加入盐酸米诺环素；

2)将步骤1)所得混合液升温至35-45℃，保温反应2-5h；

3)停止加热，降温至-10～20℃，加入碱，调节pH值至6.5-8.5，析出固体，保温0-5℃反应2h，复测pH值无变化，过滤，0-5℃下以低级烷醇洗涤滤饼，得到替加环素杂质E，室温减压干燥3-6h，得到杂质E。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替加环素杂质E的立体选择性制备方法，其中，步骤1)和步骤3)所述的低级烷醇，选自甲醇、乙醇、丙醇、或异丙醇中的一种或两种，最优选地，为甲醇。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替加环素杂质E的制备方法，其中，步骤1)所述的液态酸，选自甲酸、乙酸、磷酸、盐酸、亚硫酸、或硫酸，最优选地，为乙酸。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替加环素杂质E的立体选择性制备方法，其中，步骤1)所述盐酸米诺环素、低级烷醇、液态酸的投料比例(m:V:V，单位为g：ml：ml)为：1：10～15：0.8～1.5。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替加环素杂质E的立体选择性制备方法，其中，步骤2)所述的升温温度，优选地，为40～45℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替加环素杂质E的立体选择性制备方法，其中，步骤3)所述的降温至-10～20℃，优选地，为-5～5℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替加环素杂质E的立体选择性制备方法，其中，步骤3)所述的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、甲胺、氨水、碳酸钠、或碳酸氢钠，最优选地，为氨水、或三乙胺。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替加环素杂质E的立体选择性制备方法，其中，步骤3)所述的pH值，优选地，为7.5-8.0。

本发明提供的替加环素杂质E的制备方法，所得产品纯度可达到98％，收率大于50％。

本发明的立体选择性地合成替加环素杂质E的制备方法，一方面实现了可规模化制备该杂质，另一方面该制备方法产率高、立体选择性好，仅米诺环素4-羟基构型翻转，而不影响4a、5a、12a位置的氢原子、羟基的构型改变。因此，本发明提供的立体选择性合成替加环素杂质E的方法，不仅可以为产品的质量控制提供依据，而且可以用于替加环素生产中杂质的定性及定量分析，从而提高替加环素成品的质量。

具体实施方式

实施例1

在1L反应瓶中加入500ml甲醇、40ml乙酸，搅拌下加入40g盐酸米诺环素(来源：华北制药股份有限公司，下同)。升温至40℃，保温反应3h，停止加热，降温-5～5℃，控制此温度滴加三乙胺，调节pH值至7.5-8.0，析出淡黄色固体，控温0-5℃搅拌2h，复测pH值无变化，过滤，甲醇洗涤滤饼，后于室温减压干燥4h，得到替加环素杂质E19.4g，纯度98.2％，收率52.5％。

HPLC法检测替加环素杂质E纯度的条件和方法(下同)为：

色谱柱：ODS-BP C18(4.6×250mm 5μm)；

流动相：乙腈—0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(加三乙胺30ml/L，用磷酸调pH至6.7±0.1，加乙二胺四乙酸二钠0.5g/L)(20：80)；