[发明专利]一种使用高效脱水剂合成卡培他滨关键中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于化工、药物化学领域，涉及一种卡培他滨关键中间体的合成方法。更具体的涉及一种采用原甲酸甲酯等高效脱水剂， 制备2,3-O-异亚丙基-1- O -甲基-O-核糖的方法。

背景技术

卡培他滨(capecitabine),化学名为5’-脱氧-5-氟-N[(戊氧基)羰基]胞苷，由瑞士Hoffmann-La Roche公司研发，1998年首次在瑞士上市，是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，临床主要用于治疗晚期结/直肠癌、乳腺癌及其它实体瘤。为了研究该药物合成路线，运用逆合成分析方法，发现卡培他滨的合成主要由5-氟尿嘧啶和1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖两个关键中间体构成。5-氟尿嘧啶作为上市药物，工业化生产路线己经成熟。而1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖作为合成卡培他滨的关键中间体，需要进行深入研究。通过对卡培他滨工艺路线进行研究，不难发现，中间体1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖在卡培他滨的合成中具有尤其重要的作用。而在1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成过程中，2，3-O-异亚丙基-1- O -甲基-O-核糖是其至关重要的中间体，同时还适用于合成5’-脱氧核苷类化合物，该中间体的成本、收率、质量对卡培他滨的成本、质量起着决定性的影响。目前该中间体市场供应少、价格高。为了从根本上降低卡培他滨的生产成本，需降低2，3-O-异亚丙基-1- O -甲基-O-核糖的生产成本。其结构式如下：

                                                 

根据期刊及专利文献报道，目前该中间体的合成方法是以D-核糖为起始原料，在甲醇溶剂中，D-核糖首先经酸化催化生成1-位的甲基化产物1-O-甲基-D-核糖，未经分离与丙酮反应得到叉化中间体2，3-O-异丙叉基-1-O-甲基-D-核糖。在甲基化和丙叉化的过程中都会生成水，且这两步都是可逆反应，水的生成会抑制正反应，利于逆反应。如Journal of Organic Chemistry 43(1)，161,1978、Carbohydrate Research 338(4)，303,2003、Nuclear Medicinal and Biology 31(8)，1033，2004和美国专利US4340729A中没有加入脱水剂。又有如中国专利CN101239998A和中国医药工业杂志,2008,39(11): 804-807中提到加入普通的脱水剂无水CuSO4、无水MgSO4。反应收率和产品纯度较低、后处理复杂，成本较高，不利于工业化生产。

发明内容

针对以上背景技术的不足，本发明的目的是提供一种合成2，3-O-异亚丙基-1- O -甲基-O-核糖的改进方法，提高了反应收率。本发明提供一种2，3-O-异亚丙基-1- O -甲基-O-核糖的合成方法，D-核糖为原料，在高效脱水剂存在的条件下合成2，3-O-异亚丙基-1- O -甲基-O-核糖，原理如下：

包括下列步骤：

在甲醇、丙酮混合溶剂中，加入一定量高效脱水剂，D-核糖经酸催化生成2，3-O异亚丙基-1- O -甲基- O -核糖，用碳酸钠调至pH到8~9，减压蒸除丙酮和甲醇，用萃取剂萃取，减压蒸出萃取剂，得目标产物2，3-O-异亚丙基-1- O -甲基-O-核糖

优选的，所述高效脱水剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯和原甲酸三丁酯，优选原甲酸三甲酯，高效脱水剂与D-核糖的摩尔比是1: 1~5，优选1:2。反应温度是30~50℃，优选35~45℃。所述的酸是浓硫酸、浓盐酸、HCl和对甲苯磺酸，其中优选对甲苯磺酸，D-核糖和酸的摩尔比是2~3:1，优选2.5:1。

本发明的方法，可以得到高收率，高质量的合成2，3-O-异亚丙基-1- O -甲基-O-核糖。以D-核糖计2，3-O-异亚丙基-1- O -甲基-O-核糖收率达93%(摩尔收率)，远高于文献收率，纯度大于99.5%。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

在带有搅拌器和温度计的250mL的三口烧瓶中加入D-核糖10.0g，甲醇40mL，丙酮60mL，对甲苯磺酸4.6g，40-45℃搅拌反应，TLC检测反应程度，反应结束后，加碳酸钠调pH至8~9，过滤，减压回收溶剂，得浅黄色油状物10.1g，HPLC检测纯度大于97.9%。

实施例2