[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或相对不足所导致的一系列临床综合症。中国是糖尿病大国，在糖尿病人口绝对数上一直以来都是全球之冠。根据《美国医学会杂志》公布的一篇跟踪2010以来年中国糖尿病发病趋势的论文数据显示，我国18岁及以上成人样本中，糖尿病估测患病率为11.6%，约1.139亿。目前医学研究已经证实二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂是一种新型的糖尿病治疗药物，通过控制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，也被称为肠抑胃肽）的肠促胰岛素活性，有效维持血糖体内平衡。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应。

2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐，通用药名苯甲酸阿格列汀（Alogliptine Benzoate），是日本武田制药研发的一种高选择性的DPP-Ⅳ活性抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。临床研究显示患者对该药的耐受性良好，不良反应轻微，仅包括胃部不适和血糖偏低。

WO2007/035372公开了苯甲酸阿格列汀的2种固体形态，一种为多晶型晶体（晶型A），一种为无定型固体。2种固体形态具有不同的物理性质，包括包装性能、热力学性能、动力学性能、表面性能、机械性能及过滤特性等。而物理性质的不同可能导致原料药在进行储存、运输、加工、使用的过程中出现差异，最终导致制剂产品疗效的差异。

目前国内使用的的阿格列汀片全部依赖进口，原料药方面也缺乏统一的药典标准进行控制，因而产品品质良莠不齐，不利于国内苯甲酸阿格列汀制剂的研制。

目前苯甲酸阿格列汀的制备方法主要有4种：

方法一：根据武田基本化合物同族专利WO2005095381A1及WO2007035629A2，以2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，经过如下反应得到苯甲酸阿格列汀粗品。其主要缺点在于：用到氢化钠，试剂的无水要求比较高；用到碘甲烷，剧毒；在第一步会生成副产物                                                ，在后续步骤难以除去，且会进一步生成其它副产物。

 

    方法二：专利CN201080013649.7有如下的合成方法。此路线的缺点在于步骤多，总体收率偏低，并且用到三氯氧磷及五氯化磷，后处理污染严重，同时所用原料N-Boc保护的（R）-3-氨基哌啶价格比较昂贵。

    方法三：根据CN201080013649.7，还有如下另一种合成路线。此路线缺点也在于步骤多，收率不如方案一，所用原料N-Boc保护的（R）-3-氨基哌啶价格比较昂贵。

方法四：文献海峡药学2011,23.214-215有如下方法。此方案的缺点在于第二步所用的溶剂为正丁醇，反应温度过高，造成收率降低，产物中杂质含量较难达到原料药合格要求。

以上合成方法合成的产品都不能作为原料药直接使用，需要经过合适的纯化及转晶步骤，才能作为原料药用于制剂的研制和生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供了一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体制备方法，以解决现存工艺中产品存在的晶型不符及纯度不够等问题，具有高效、节能、成本低的优势。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法，其特点是，其步骤是：

（1）将甲醇加入反应釜中搅拌，加入合成得到的苯甲酸阿格列汀粗品，加热回流15~30分钟，压滤进精烘包析晶釜搅拌，再向析晶釜中压入甲基叔丁基醚，自然冷却至室温，搅拌析晶3~4小时；所述的甲醇的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的4.5倍到7倍，所述的甲基叔丁基醚的用量相当于苯甲酸阿格列汀粗品质量的2.5倍到7倍。

（2）离心，所得固体用甲醇洗涤，45~55℃鼓风干燥，得到苯甲酸阿格列汀多晶型晶体产品。